Первое рандомизированное клиническое испытание фазы II, в котором сообщалось о терапии одиночными и комбинированными неоадъювантными ингибиторами иммунных контрольных точек при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) стадии I-III, показало, что комбинированная терапия дает значительную клиническую пользу, что оценивается по основному патологическому ответу (MPR). скорость, а также усиление инфильтрации опухолевых иммунных клеток и иммунологической памяти. Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета опубликовали результаты исследования в журнале Nature Medicine.
В исследовании NEOSTAR тестировалась комбинированная неоадъювантная терапия ниволумабом и ипилимумабом, а также неоадъювантная монотерапия ниволумабом у пациентов с операбельным НМРЛ. Испытание достигло предварительно определенного порога эффективности первичной конечной точки в комбинированной группе, у восьми из 21 пролеченного пациента (38%) был достигнут значительный патологический ответ, определяемый как ?10% жизнеспособная опухоль при операции. Было показано, что MPR коррелирует с улучшением результатов выживания после неоадъювантной химиотерапии при НМРЛ. Предварительно установленная граница эффективности для каждого лечения, которое считается перспективным для дальнейшего тестирования, составляла шесть или более MPR у 21 пациента, подлежащего оценке. При MPR у пяти из 23 пролеченных пациентов (22%) монотерапия не соответствовала границам эффективности.
Несмотря на то, что комбинированная иммунотерапия была одобрена для подгруппы пациентов с метастатическим НМРЛ, это первое рандомизированное исследование, в котором сообщается о роли комбинированных ингибиторов контрольных точек в действующей ранней стадии заболевания.
"Более 50% пациентов с локализованным немелкоклеточным раком легкого рецидивируют, если лечить только хирургическим вмешательством. Добавление химиотерапии дает лишь умеренное улучшение общей выживаемости и сопровождается токсичностью," сказала Тина Касконе, доктор медицины., Ph.D., доцент кафедры торакальной / зав & Медицинская онкология шеи и ведущий автор исследования. "Результаты нашего исследования с применением неоадъювантной комбинированной иммунотерапии особенно обнадеживают, поскольку мы обнаружили, что это двойное лечение может вызывать более высокие патологические реакции и запускать иммунологическую память. Это может привести к снижению риска рецидива опухоли у большего числа пациентов с немелкоклеточным раком легкого на ранней стадии."
Дизайн исследования и вторичные конечные точки
В монофункциональное исследование фазы II было включено 44 пациента с хирургически резектабельной стадией IA и IIIA НМРЛ в период с июня 2017 года по ноябрь 2018 года. Средний возраст участников испытания составлял 66 лет, из них 64% составляли мужчины. Участниками были 84% белых, 9% чернокожих и 5% азиатов. Большинство участников курили в анамнезе: 23% идентифицировали себя как курильщики в настоящее время и 59% как бывшие курильщики.
Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения ингибиторами иммунных контрольных точек до операции: 23 получали три дозы только ниволумаба и 21 получали три дозы ниволумаба плюс одну дозу ипилимумаба. Каждая группа сравнивалась с историческими контрольными группами неоадъювантной химиотерапии. В целом, 41 пациент завершил выполнение запланированных трех доз терапии, 37 пациентов перенесли хирургическое вмешательство в процессе исследования и два пациента перенесли хирургическое вмешательство вне исследования после дополнительных терапий.
Среди 37 пациентов, которым была выполнена хирургическая резекция в исследовании, комбинированная группа показала более высокие показатели MPR (50% против 24%) и меньшее количество жизнеспособных опухолевых клеток при резекции, чем при монотерапии (в среднем 9% против 50%). Комбинированная терапия также показала лучший патологический полный ответ, чем монотерапия (38% против 10%). После среднего периода наблюдения в 22 месяца медиана общей выживаемости и выживаемость без рецидива рака легких не были достигнуты.
Токсичность в целом была управляемой, без каких-либо новых опасений по поводу безопасности по сравнению с профилями известных нежелательных явлений любого препарата. Среднее время до операции составляло 31 день после последней дозы ниволумаба. У некоторых пациентов наблюдалась узловая иммунная вспышка (NIF) или появление прогрессирования узловой болезни на рентгенографических изображениях, которые при инвазивной биопсии узлов были выявлены как инфильтрация иммунных клеток, а не злокачественное заболевание.
Исследовательские анализы выявляют иммунное воздействие, потенциальные биомаркеры
В исследовательском анализе резецированных тканей исследователи обнаружили – и впервые сообщили о более высоких уровнях инфильтрации иммунных клеток в опухолях, леченных комбинированной терапией, включая изобилие CD3 + и CD3 + CD8 + Т-лимфоцитов, резидентную память ткани и эффекторную память. Т-клетки. Опухоли, которые лучше реагировали на лечение, имели более высокую экспрессию PD-L1 на исходном уровне, но ответы также наблюдались у опухолей без экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках.
Исследователи также проанализировали микробиом кишечника и обнаружили, что патологический ответ на комбинированную терапию был связан с присутствием определенных фекальных микробов, которые также коррелировали с иммунотерапевтическим ответом при меланоме и других видах рака. Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек существенно не повлияла на разнообразие или состав микробиома в этом исследовании.
"Наши исследовательские результаты показывают, что микробиом кишечника может играть роль в ответах на неоадъювантные ингибиторы иммунных контрольных точек при раке легких," Касконе сказал. "Результаты иммунной микросреды также дают нам возможность взглянуть на популяции иммунных клеток и потенциальные биомаркеры, которые можно будет оценить в будущем, чтобы определить тех пациентов, которым эти агенты с наибольшей вероятностью будут полезны в новых проспективных исследованиях."
Исследование NEOSTAR было изменено на модульную платформу, которая дает возможность добавлять группы лечения для быстрого тестирования и продвижения новых многообещающих неоадъювантных терапевтических комбинаций. Результаты тестирования в третьей группе неоадъювантного ниволумаба в сочетании с химиотерапией ожидаются в конце этого года. В четвертой группе продолжается тестирование комбинации двойной иммунотерапии и химиотерапии.
"Результаты исследования NEOSTAR заложили основу для оценки роли двойной иммунотерапии в сочетании с неоадъювантной химиотерапией, которую мы в настоящее время изучаем, и ускорения исследования новых агентов в периоперационных условиях," Касконе сказал. "Это группа людей с потенциально излечимыми заболеваниями. Мы должны делать все возможное, чтобы свести к минимуму риск рецидива и повысить вероятность излечения этих пациентов."