Болезнь Альцгеймера (БА), наиболее распространенный тип деменции, вызывает гибель нейронов и приводит к сокращению размера мозга. У пациентов с БА в конечном итоге будет наблюдаться постепенное ухудшение памяти, мышления, поведения и способности выполнять повседневные действия. Тем не менее, ученые не до конца понимают, что вызывает это заболевание.
Недавнее исследование, проведенное командой из Школы наук о жизни Китайского университета Гонконга (CUHK), предполагает, что ранние изменения в метаболизме мозга могут объяснить нейродегенерацию. Исследовательская группа первой обнаружила, что особый вариант гена заставляет астроциты мозга истощать аминокислоты, необходимые для нейротрансмиссии. Долгосрочная недостаточность аминокислот может привести к нарушению нейротрансмиссии и, следовательно, к когнитивным нарушениям и нарушениям памяти. Результаты также показывают, что прямое добавление недостающих аминокислот в мозг было эффективным в облегчении нейродегенеративных исходов, а также функциональной дегенерации.
Эти результаты закладывают основу для разработки новых и целенаправленных терапевтических стратегий, ориентированных на питание и модифицирующих болезнь. Статья опубликована в журнале Advanced Science.
Нарушение метаболизма обычно наблюдается на продромальных стадиях БА
Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, опубликованной в 2020 году, около 50 миллионов человек во всем мире страдают деменцией, и ежегодно регистрируется около 10 миллионов новых случаев. БА – наиболее распространенная форма деменции, на долю которой приходится от 60 до 70 процентов случаев. В то время как преобладающий подход к лечению БА был направлен на бета-амилоид, неоднократные неудачи клинических испытаний антиамилоидной терапии подчеркивают острую необходимость выявления новых молекулярных мишеней, которые могут лежать в основе патогенеза БА. В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что AD – это повсеместное метаболическое расстройство, при котором измененный метаболизм клеточного топлива происходит на ранних продромальных стадиях заболевания задолго до проявления симптомов. Следовательно, понимание того, как нарушения метаболизма связаны с этой продромальной стадией, имеет решающее значение для определения целей терапии, изменяющей болезнь.
Предыдущее исследование показало связь между синонимичным однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в гене LRP6 и БА. В этом исследовании команда обнаружила, что этот SNP действительно коррелирует со сниженной экспрессией гена LRP6 в области переднего мозга, и этот ген преимущественно экспрессируется в астроцитах – метаболических рабочих лошадях в головном мозге. Посредством генетической делеции LRP6, особенно в этих клетках переднего мозга взрослых мышей, их когнитивная функция и функция памяти были резко нарушены. Этот фенотип связан с обширным метаболическим перепрограммированием, происходящим в микросреде мозга.
Профессор Ким Хей-Ман Чоу, главный исследователь этого исследования и доцент Школы естественных наук, объяснил CUHK, "Результаты показывают, что правильное распределение судеб различных метаболитов имеет решающее значение для поддержания нормальной синаптической функции в головном мозге. В нормальных ситуациях LRP6 управляет метаболической программой, которая помогает астроцитам использовать глюкозу в качестве основного источника топлива для производства энергии. В отсутствие функции LRP6 весь метаболический ландшафт в астроцитах перестраивается, делая их неспособными использовать глюкозу, но [вместо этого] используют глутамин, аминокислоту, которая также является нейромедиатором, высвобождаемым нейронами, вместе с аминокислотами с разветвленной цепью (BCAA). ) в качестве топлива. Этот сдвиг в метаболической зависимости не только привел к нарушению гликолитической способности мозга, но и к истощению аминокислот, которые необходимы для рециклинга и синтеза нейромедиаторов. Когда эта ситуация проявлялась хронически, это, следовательно, затрудняло синаптическую верность, которая является молекулярной основой нормальных когнитивных функций и функций памяти."
Метаболические изменения затрагивают людей с полиморфизмом гена в локусе LRP6, а также имеют отношение к людям с генетическим вариантом аллеля аполипопротеина E (APOE) E4, наиболее распространенного генетического фактора риска БА [около 6.От 3 до 9.Частота 3% в азиатском (в том числе китайском) населении]. Исследовательская группа обнаружила, что белковый продукт аллеля APOE-E4 препятствует нормальному функционированию белка LRP6, задерживая его внутри клетки, удерживая его от поверхности клетки, где он выполняет свои функции.
Клинически готовые пищевые добавки могут помочь справиться с нейродегенеративными расстройствами
В связи с недавними достижениями в этой области, предполагающими, что метаболическая дисфункция мозга лежит в основе болезни Альцгеймера, нацеливание на новые метаболические потребности мозга может стать потенциальной стратегией управления прогрессированием заболевания. Исследовательская группа сообщает, что прямое добавление в мозг недостающего глутамина и BCAA было эффективным в облегчении нейродегенеративных последствий, а также функциональной дегенерации.
Профессор Чоу сказал, "Специальные пищевые добавки – не новая концепция в клиниках. Глютамин клинически добавляется пациентам с тяжелым заболеванием. С другой стороны, все BCAA по умолчанию являются незаменимыми аминокислотами, и их пероральные добавки используются с хорошей переносимостью при лечении нескольких неврологических заболеваний, включая биполярное расстройство, позднюю дискинезию, боковой амиотрофический склероз и спиноцеребеллярную дегенерацию. Эти клинические применения показали, что и глутамин, и BCAA могут потребляться людьми в значительных количествах без побочных эффектов, а во многих случаях со значительными преимуществами. В совокупности наши результаты подтверждают, что, в дополнение к традиционной терапии на основе лекарств, подход, основанный на дополнительных питательных веществах, имеет большой потенциал для лечения нейродегенеративных расстройств."