Используя клетки рака груди человека и белок, который заставляет светлячков светиться, команда Джона Хопкинса пролила свет на то, почему некоторые клетки рака груди становятся устойчивыми к противоопухолевым эффектам препарата тамоксифен. Ключ в открытии двух генетических "диммерные переключатели" которые, по-видимому, контролируют реакцию гена рака груди на женский гормон эстроген.
В отчете, опубликованном в Интернете 7 июля издательством Human Molecular Genetics, ученые показывают, как ген, известный как RET в клетках рака груди, реагирует на эстроген, увеличивая производство сигнального белка, который инструктирует клетки делиться и заставляет опухоли становиться агрессивными через избавиться от эстрогеновой зависимости.
Ученым давно известно, что рак молочной железы является либо положительным, либо отрицательным по рецепторам эстрогена. По словам Захари Э., положительная подгруппа, обычно связанная с лучшими результатами для пациентов, чувствительна к препарату тамоксифен, который замедляет агрессивный рост опухоли за счет ингибирования рецепторов эстрогена. Стайн, ведущий автор исследовательской группы и научный сотрудник, работающий в Институте генетической медицины МакКьюзика-Натанса Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.
Тамоксифен, используемый на протяжении десятилетий для профилактики и лечения опухолей груди, от которых умирают около 40000 женщин в год, действует на некоторые виды рака груди, препятствуя активности эстрогена. Однако со временем устойчивость к препарату часто развивается, и предыдущие эксперименты, проведенные в других лабораториях, показали, что RET играет определенную роль либо в изменении устойчивости, либо в ее поддержании.
Таким образом, ученые Хопкинса сосредоточились на RET, ища фрагменты ДНК в непосредственной близости от этого гена, которые в сочетании с эстрогеном могут действовать как переключатели, контролирующие количество белкового продукта, производимого RET.
После идентификации 10 сайтов в локусе RET, которые связываются с рецептором эстрогена альфа, исследователи клонировали последовательности ДНК в этих областях, а затем прикрепили к каждой части генетического материала, ответственного за производство люциферазы, фермента, который вызывает люминесцентное свечение светлячка. Затем этот лабораторный продукт помещали внутрь клеток рака груди человека в чашке и подвергали воздействию эстрогена. Две из 10 последовательностей светились намного ярче, чем другие, показывая повышенную активность гена RET в ответ на эстроген.
"Эти две последовательности явно являются генетическими центрами для набора и снижения активности RET в ответ на эстроген," говорит Эндрю МакКаллион, доктор философии.D., адъюнкт-профессор Института генетической медицины МакКьюзика-Натанса и автор-корреспондент исследования.
Во втором эксперименте команда использовала клонированную последовательность и смесь люциферазы, вставила ее в ген рака груди и на этот раз добавила ретиноевую кислоту вместо эстрогена. Ретиноевая кислота, как известно, замедляет рост раковых клеток. Ученые показали, что одна из двух последовательностей, показавших ранее, что она чувствительна к эстрогену, также реагировала на ретиноевую кислоту и увеличивала активность RET.
Исследователи также обнаружили, что когда они помещали эстроген и ретиноевую кислоту вместе в клетки рака груди в культуре, повышенная активность RET была намного выше по сравнению с эстрогеном или ретиноевой кислотой отдельно.
Поскольку кажется, что повышенная активность RET связана с более агрессивными и устойчивыми к тамоксифену видами рака молочной железы, открытие потенциально важно для принятия решений об использовании тамоксифена, говорит МакКаллион. Понимание генетики этих белков также может помочь в поиске новых терапевтических целей при раке груди. По его словам, с новой информацией могут быть предприняты шаги, чтобы "повторно сенсибилизировать" опухоли, которые становятся нечувствительными к тамоксифину из-за воздействия на регуляторы RET и, следовательно, его белковые продукты.