Команда исследователей рака из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв обнаружила один способ устойчивости некоторых опухолей к жизненно важным лекарствам.
В исследовании, опубликованном в Oncotarget, исследователи изучали биопсии опухоли, взятые у пациентов с раком груди до и после лечения лекарством от рака груди трастузумаб (также известный как Герцептин). Некоторые опухоли поддаются лечению трастузумабом, а другие – нет. Сравнивая гены, активируемые в ответных опухолях, с генами в нечувствительных опухолях, исследователи обнаружили несколько генов, которые могут помочь опухолям уклоняться от приема препарата. Опухоли, ранее резистентные к трастузумабу, были повторно сенсибилизированы, когда исследователи заблокировали один из генов, названный S100P.
В центре внимания исследования были небольшие фрагменты генетического материала, называемые мРНК и линкРНК. Эти крошечные фрагменты создаются из ДНК внутри нормальных клеток, но в опухолях их регуляция нарушается. Исследовательская группа первоначально определила 1542 мРНК и 371 линкРНК, которые различались между опухолевыми клетками, реагирующими на трастузумаб, и нечувствительными опухолями. Эти различия показали исследователям, что отдельные сети клеточных сигналов активируются в каждой группе опухолевых клеток. Исследователи сузили список РНК, используя клетки, выращенные в их лаборатории. Они были заинтересованы в обнаружении молекулы РНК, которой можно было бы терапевтически манипулировать, чтобы разрушить сигналы в опухолевых клетках, связанные с резистентностью к трастузумабу.
Ахмад Халил, доктор философии, доцент кафедры генетики медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв, провел исследование и объяснил:, "Наша гипотеза заключалась в том, что существуют различия в экспрессии генов как мРНК, так и линкРНК между опухолями от пациентов, которые реагируют на трастузумаб, и опухолями от пациентов, которые не реагируют."
Трастузумаб работает, прилипая к белку HER2, который находится на поверхности 25-30% опухолевых клеток рака молочной железы на ранней стадии. Препарат предотвращает активацию HER2 и контроль генов внутри клеток рака груди. Исследовательская группа вырастила опухолевые клетки рака груди с HER2 на их поверхности в своей лаборатории, чтобы они могли подтвердить результаты биопсии опухоли. Они подвергли клетки воздействию трастузумаба, имитируя схемы лечения рака. Некоторые клетки рака груди стали устойчивыми к трастузумабу после длительного воздействия, как и опухоли, полученные от пациентов.
Исследователи смогли идентифицировать мРНК и lincRNA, которые различались между резистентными к трастузумабу и чувствительными к трастузумабу злокачественными клетками HER2, выращенными в лаборатории. Они искали совпадение между списком различных РНК в биопсиях опухоли и выращенных в лаборатории раковых клетках. Команда определила 18 мРНК и 7 линкРНК, которые были связаны с устойчивостью к трастузумабу в обеих моделях. Команда сосредоточилась на одном гене, который может быть центральным в устойчивости к трастузумабу, после проведения дополнительных экспериментов в лаборатории.
Ген S100P высокоактивен в клетках рака молочной железы, устойчивых к трастузумабу, по сравнению с нормальной тканью молочной железы. Другие исследования связывают S100P с раком простаты и поджелудочной железы. Он принадлежит к семейству генов, которые работают вместе, чтобы поддерживать рост опухоли, и был обнаружен во многих компартментах внутри раковых клеток.
"S100P был одним из ключевых генов, которые показали значительные различия в экспрессии," сказал Халил. "Кроме того, он выделялся тем, что был частью пути, который возник в результате отдельного вычислительного анализа больших наборов данных."
Исследователи разработали небольшие кусочки генетического материала, чтобы блокировать S100P в клетках рака груди. Клетки, выращенные в лаборатории, которые ранее были устойчивы к трастузумабу, стали чувствительны к препарату после воздействия блокаторов S100P. Дальнейшие исследования показали, что S100P активирует критические белки внутри клеток рака молочной железы, чтобы компенсировать те, которые отключаются, когда трастузумаб блокирует HER2. Активированные белки могут помочь опухолевым клеткам регулировать экспрессию своих генов в ответ на лекарства в окружающей их среде.
"Наши данные продемонстрировали, что для того, чтобы раковые клетки стали устойчивыми к трастузумабу, необходимы высокие уровни экспрессии S100P," заключил Халил.
Это захватывающее открытие указывает на то, что истощение S100P при раке груди может быть одним из способов ресенсибилизации опухолей к трастузумабу. Следующим шагом будет дальнейшее изучение механизма устойчивости и скрининг препаратов, которые могут быть использованы для блокирования S100P в опухолях человека. Исследователи также планируют изучить роль других мРНК и lincRNA из своего списка в регулировании устойчивости к трастузумабу.
Примерно у одной трети пациентов с раком молочной железы на ранней стадии рецидивы возникают после лечения трастузумабом, даже если лечение поначалу было успешным. Опухоли у пациентов с рецидивом становятся резистентными к трастузумабу, что ограничивает возможности дальнейшего лечения. Механизм устойчивости к трастузумабу определить нелегко. В некоторых исследованиях предложены механизмы устойчивости к трастузумабу с использованием моделей клеточных культур, но это исследование является первым, в котором были обнаружены механизмы, присутствующие как в клетках, растущих в лабораторной посуде, так и в опухолях, растущих у пациентов с раком груди.
По словам Халила, "Трастузумаб – это препарат первой линии для лечения пациентов с раком груди с амплификацией гена HER2. Таким образом, обнаружение механизма устойчивости к этому основному лекарству теперь открывает дверь, чтобы обратить сопротивление, потенциально вылечив гораздо больше пациентов."