Исследование Ludwig Cancer Research раскрыло клеточный механизм, с помощью которого меланомы, не реагирующие на блокаду контрольных точек, могут стать восприимчивыми к иммунотерапии. Исследование, проведенное под руководством Пинг-Чи Хо из Лозаннского отделения Института исследований рака Людвига и опубликованное в текущем выпуске журнала Nature Immunology, также определяет существующее лекарство от диабета, которое можно использовать для достижения этой цели.
Терапия блокадой контрольных точек снимает тормоза, наложенные организмом на иммунный ответ, вызывая атаку на опухоли Т-клетками-киллерами иммунной системы. Хотя эти методы лечения добились успехов в борьбе с некоторыми основными видами рака, в первую очередь с меланомой и раком легких, они не вызывают реакции у многих пациентов. Например, более 40% пациентов с меланомой не могут получить пользу даже от комбинации терапии контрольной точки анти-PD1 и анти-CTLA4.
"Мы знаем, что когда пациенты не отвечают, основная причина заключается в том, что их опухоли не инфильтрированы Т-лимфоцитами," говорит Хо. "Это похоже на то, что у иммунной системы нет солдат на поле битвы, поэтому она не может участвовать в битве."
Ван-Чен Ченг, аспирант лаборатории Хо и первый автор исследования, начал с изучения того, что отличает экспрессию генов в таких "холодно" опухоли из их "горячий", Аналоги, пропитанные Т-клетками. Вычислительный анализ генов, экспрессируемых меланомами, представленный в Атласе генома рака (TCGA) – общедоступном хранилище геномной и клинической информации по широкому спектру опухолей – показал, что опухоли, которые вызывают устойчивые противораковые иммунные ответы, также имеют тенденцию выражать высокие уровни метаболического белка под названием UCP2.
Паттерны экспрессии генов предполагают, что опухоли меланомы, экспрессирующие UCP2, также экспрессируют подмножество "цитокины" которые втягивают иммунные клетки в свое микроокружение, особенно Т-киллеры и обычные дендритные клетки 1 типа (cDC1). Последний может стимулировать и усиливать атаку Т-киллеров на больные клетки. Дальнейший анализ данных TCGA показал, что опухоли, экспрессирующие UCP2, по-видимому, инфильтрированы киллерными Т-клетками и клетками cDC1.
Чтобы проверить эти выводы, Ченг, Хо и их команда трансплантировали мышам опухоли меланомы, которые могли быть стимулированы к экспрессии высоких уровней UCP2. Индуцирование экспрессии UCP2 действительно увеличило выработку факторов, которые управляют противораковыми реакциями, и привлекло поток Т-клеток-киллеров и клеток cDC1 в опухоли. Опухоли у мышей, в которых отсутствуют клетки cDC1, не обладали такой инфильтрацией Т-лимфоцитами, даже когда UCP2 был сверхэкспрессирован.
"С помощью этих исследований мы подтвердили, что экспрессия этого белка раковыми клетками может изменять иммунный статус микроокружения опухоли и что это ускоряет хорошо известный противоопухолевый иммунный цикл, который контролируется cDC1 и Т-клетками-киллерами," говорит Хо.
Затем исследователи прививали мышей с опухолями меланомы, которые, как известно, сопротивляются блокаде контрольных точек анти-PD-1. Индуцирование экспрессии UCP2 в этих опухолях и лечение мышей препаратом против PD1 вызывало устойчивые противоопухолевые иммунные ответы, которые значительно увеличивали выживаемость мышей. Повышенный иммунитет также, по-видимому, был ограничен микросредой опухоли, уменьшая риск, связанный с блокадой контрольных точек: провокация аутоиммунных реакций, которые разрушают здоровые ткани, иногда с изнурительным и даже летальным эффектом.
Изучая литературу, исследователи также идентифицировали лекарство от диабета под названием розиглитазон, которое, как сообщалось, индуцирует экспрессию UCP2. Лечение мышей с опухолями этим препаратом аналогично нагревало холодные опухоли, повышало их чувствительность к блокаде контрольных точек и увеличивало выживаемость. Примечательно, что команда обнаружила, что препарат индуцировал экспрессию UCP2 в культурах клеток меланомы, полученных от пациентов.
"Наши результаты показывают, что препараты, активирующие этот путь, могут улучшить терапевтические результаты лечения блокады контрольных точек," говорит Хо. "Белок UCP2 может дополнительно служить диагностическим маркером ответа на лечение блокадой контрольных точек. Это то, над чем мы работаем прямо сейчас."
Исследователи также подтверждают свои результаты в доклинических исследованиях, которые могут поддержать исследование по оценке использования розиглитазона для улучшения терапии блокады контрольных точек при меланоме.