Обращение вспять дефицита памяти и нарушений пространственного обучения – основная цель в области исследований деменции. Однако отсутствие знаний о клеточных путях, имеющих решающее значение для развития деменции, препятствует значительному клиническому прогрессу. Но теперь исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM) преодолевают этот барьер. Они впервые показывают на животной модели, что патологию тау-белка – второе по значимости поражение мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера – можно обратить вспять с помощью лекарств.
"Мы показываем, что мы можем вмешаться после того, как заболевание установлено, и фармакологически спасти мышей с дефицитом памяти, вызванным тау-белком," объяснил старший исследователь Доменико Пратико, доктор медицины, председатель Фонда Скотта Ричардса Северной звезды по исследованиям болезни Альцгеймера, профессор кафедр фармакологии и микробиологии и директор Центра болезни Альцгеймера в Храме в LKSOM. Исследование, опубликованное в журнале Molecular Neurobiology, вселяет новую надежду в людей, страдающих деменцией.
Исследователи совершили прорыв после того, как обнаружили, что воспалительные молекулы, известные как лейкотриены, не регулируются при болезни Альцгеймера и связанных с ней деменциях. В экспериментах на животных они обнаружили, что лейкотриеновый путь играет особенно важную роль на более поздних стадиях заболевания.
"В начале деменции лейкотриены пытаются защитить нервные клетки, но в долгосрочной перспективе они вызывают повреждение," Доктор. Praticò сказал. "Обнаружив это, мы хотели узнать, может ли блокирование лейкотриенов обратить вспять ущерб, можем ли мы что-то сделать, чтобы исправить нарушения памяти и обучения у мышей с уже обильной тау-патологией."
Чтобы резюмировать клиническую ситуацию деменции у людей, у которой симптомы уже проявляются к моменту постановки диагноза, д-р. Praticò и его коллеги использовали специально сконструированных трансгенных мышей, у которых развивается тау-патология, характеризующаяся нейрофибриллярными клубками, нарушенными синапсами (соединениями между нейронами, которые позволяют им общаться друг с другом) и снижением памяти и способности к обучению по мере старения. Когда животным было 12 месяцев, что эквивалентно возрасту 60 у людей, их лечили зилеутоном, лекарством, которое ингибирует образование лейкотриена путем блокирования фермента 5-липоксигеназы.
После 16 недель лечения животным проводили тесты в лабиринте для оценки их рабочей памяти и памяти для пространственного обучения. По сравнению с необработанными животными, мыши тау, получавшие зилеутон, показали значительно лучшие результаты в тестах. Их превосходная производительность свидетельствует об успешном устранении дефицита памяти.
Чтобы определить, почему это произошло, исследователи сначала проанализировали уровни лейкотриенов. Они обнаружили, что у мышей, получавших тау, наблюдалось снижение лейкотриенов на 90% по сравнению с необработанными мышами. Кроме того, уровни фосфорилированного и нерастворимого тау, формы белка, который, как известно, непосредственно повреждает синапсы, были на 50 процентов ниже у обработанных животных. Микроскопическое исследование выявило огромные различия в синаптической целостности между группами мышей. В то время как у нелеченных животных наблюдались тяжелые синаптические нарушения, синапсы животных, подвергшихся лечению тау, были неотличимы от синапсов обычных мышей без заболевания.
"Воспаление полностью исчезло у мышей тау, получавших препарат," Доктор. Praticò сказал. "Терапия остановила воспалительные процессы в головном мозге, что позволило обратить повреждение тау-белка."
Исследование особенно интересно, потому что зилеутон уже одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения астмы. "Лейкотриены находятся в легких и головном мозге, но теперь мы знаем, что помимо их функциональной роли при астме, они также играют функциональную роль при деменции," Доктор. Praticò объяснил.
"Это старый препарат от новой болезни," добавил он. "Исследование вскоре может быть переведено в клинику для людей с болезнью Альцгеймера."