Белок BRAF играет ключевую роль в развитии многих различных типов рака, включая меланому. Ученым известно, что BRAF активируется факторами роста и впоследствии стимулирует нижестоящие белки, которые способствуют росту, инвазии и выживанию раковых клеток. Однако меньше известно о том, как BRAF участвует в передаче сигналов от провоспалительных цитокинов, которые высвобождаются иммунными клетками в окружающей опухолевой среде. Исследователи онкологического центра Моффитта Дональда А. Адам Меланома и Центр передового опыта в области рака кожи обнаружили сигнальный путь между цитокинами и BRAF, который способствует росту опухоли.
Белки в клетках взаимодействуют друг с другом посредством прямых и косвенных механизмов, и их активность строго регулируется множеством различных типов модификаций белков, которые могут стимулировать или ингибировать их активность. Было показано, что один тип модификации белка, убиквитинирование, которое обычно служит в качестве метки для клетки для разложения этого белка, стимулирует передачу сигналов в клетке, ответы на повреждение ДНК или поглощение клеточного белка. Когда эти высоко регулируемые пути модификации изменяются, клетки более склонны становиться канцерогенными.
В новом исследовании, опубликованном на этой неделе Nature Communications, исследователи Моффитта описали эксперименты на клеточных линиях меланомы и на мышах, чтобы определить, как коммуникационные сигналы от иммунной системы сходятся на BRAF, и последствия этих сигналов. Они обнаружили, что провоспалительные цитокины, высвобождаемые иммунными клетками, стимулируют белок ITCH для модификации BRAF путем убиквитинирования. Эта модификация убиквитинирования предотвращает взаимодействие BRAF с ингибирующими белками, тем самым поддерживая активность BRAF и позволяя ему стимулировать следующие белки, которые способствуют росту рака и метастазированию.
Эти наблюдения предполагают, что модификация BRAF может играть важную роль в развитии рака. Исследователи подтвердили с помощью экспериментов, когда ген ITCH был удален из клеток. ITCH-дефицитные клетки имели пониженные уровни убиквитинирования BRAF и более низкие уровни активных нижестоящих белков. Команда также обнаружила, что предотвращение убиквитинирования BRAF снижает рост опухоли у мышей, предполагая, что блокирование активности ITCH или убиквитинирование BRAF может быть эффективным подходом к лечению.
"Наше исследование показывает ключевую роль ITCH-опосредованного убиквитинирования BRAF в координации сигналов между цитокинами и активацией пути MAPK в клетках меланомы. Пристрастие клеток меланомы к передаче сигналов ITCH-BRAF указывает на то, что ITCH может быть мощной терапевтической мишенью для меланом, экспрессирующих BRAF дикого типа," объяснил Lixin Wan, Ph.D., ассистент кафедры молекулярной онкологии.