Уникальное партнерство между промышленностью и академическими кругами привело к клиническим испытаниям на людях нового препарата для лечения редкого класса заболеваний крови, называемых миелопролиферативными расстройствами (MPD), которые все вызваны одной и той же генетической мутацией и могут перерасти в лейкоз. Всего за один год совместные открытия исследователей стволовых клеток из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Института рака Дана-Фарбер, клиники Майо и фармацевтической компании Сан-Диего, TargeGen, перешли от определения наиболее многообещающего лекарства-кандидата к клиническим испытаниям. для нового препарата для борьбы с этим дегенеративным заболеванием крови, которым страдают более 100 000 американцев.
Исследование под руководством Катрионы Х.M. Джеймисон, М.D. Ph.D., доцент медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего и директор по исследованию стволовых клеток онкологического центра Университета Калифорнии в Мурсе обнаружили ингибитор, который может остановить чрезмерное распространение клеток крови, что приводит к проблемам со свертыванием крови, сердечным приступам и, в некоторых случаях лейкемия. Исследование, частично финансируемое за счет гранта Калифорнийского института регенеративной медицины (CIRM), будет опубликовано в Cancer Cell 8 апреля 2008 г. Параллельное исследование в Гарвардской медицинской школе под руководством Д. Гэри Гиллиланд, доктор философии.D., M.D., дали аналогичные результаты, которые будут опубликованы в том же выпуске Cancer Cell.
«Как клиницист, я спрашивал себя, кто заразится этим заболеванием, и что мы можем сделать, чтобы остановить его прогрессирование, вместо того, чтобы ждать, пока оно перерастет в смертельный рак?- сказал Джеймисон. «Этот проект был настолько необычным, потому что небольшая фармацевтическая компания рискнула из-за редкого заболевания.”
Благодаря значительному вкладу соавторов Джейсона Готлиба из Стэнфордского университета и Аялью Теффери из клиники Мэйо, результаты исследования привели к разработке ингибитора TargeGen. Этот препарат в настоящее время проходит клинические испытания на людях в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, клинике Майо, штат Массачусетс.D. Онкологический центр Андерсона и Медицинские школы Мичиганского университета, Стэнфордского и Гарвардского университетов.
У пациента с MPD вырабатывается слишком много клеток крови из-за мутации, выраженной в стволовых клетках, клетках ранней стадии, которые продолжают дифференцироваться, чтобы стать либо эритроцитами, либо лейкоцитами. В 2006 году Джеймисон был первым автором статьи, опубликованной в PNAS, в которой излагалось открытие, что мутация в сигнальном пути JAK2 у пациентов с типом MPD, называемым истинной полицитемией (PV), позволяет клеткам обходить процесс, который обычно регулирует производство красных кровяных телец. В результате этого дефекта костный мозг производит чрезмерное количество красных кровяных телец.
В текущем исследовании, описанном в Cancer Cell, исследователи из Медицинской школы UCSD и сотрудники перенесли стволовые клетки пуповинной крови человека, сконструированные для содержания мутантного гена JAK2, в модели мышей с подавленной иммунной системой, чтобы выяснить, не возникает ли избыточная экспрессия одного гена. может управлять или инициировать болезнь. Эти стволовые клетки были введены непосредственно в печень, главное место развития крови у новорожденных мышей. В результате стволовые клетки, сверхэкспрессирующие мутантный ген, привели к перепроизводству эритроцитов человека, и у мышей развилось заболевание, похожее на PV.
Исследователи подтвердили эти результаты, введя фактические стволовые клетки от пациентов с PV в ту же модель мыши, получив аналогичные результаты. «Мы обнаружили, что мутация JAK2 была необходима и достаточна сама по себе, чтобы вызвать болезнь», – сказал Джеймисон.
Предполагая, что блокирование этой мутации предотвратит перепроизводство эритроцитов, TargeGen разработал селективный ингибитор JAK2 под названием TG101348. Исследования на животных показали, что эта терапия останавливает чрезмерную экспрессию гена и обращает вспять чрезмерное производство красных кровяных телец. Поскольку TG101348 избирательно воздействует на белок JAK2, вызывающий заболевание, побочные эффекты сведены к минимуму.
«Доклинические испытания в медицинских школах UCSD и Гарвардского университета подтвердили терапевтический потенциал TG101348. Это соединение было быстро продвинуто в текущие клинические испытания на людях, которые проводятся в крупных исследовательских учреждениях по всей стране », – сказал Джон Худ, доктор философии.D., Директор по исследованиям TargeGen. «Это уникальное сотрудничество между отраслью и академическим сообществом помогло направить новое лекарство от лаборатории к больнице, от оценки эффективности соединения на раковые стволовые клетки до его оценки у пациентов, страдающих заболеванием, у которых в остальном есть очень ограниченные возможности лечения.”
Источник: Калифорнийский университет в Сан-Диего