Исследование Ludwig Cancer Research показывает, что рак яичников, который оказался устойчивым к доступным в настоящее время иммунотерапевтическим средствам, может быть восприимчив к персонализированной иммунотерапии. Исследование, проведенное под руководством Александра Харари и Джорджа Кукоса, директора Института исследований рака Людвига в Лозанне, показывает, что опухоли яичников содержат высокореактивные Т-клетки-киллеры, которые убивают инфицированные и раковые клетки. Исследование демонстрирует, как их можно идентифицировать и избирательно выращивать для использования в персонализированной клеточной иммунотерапии.
"Опухоли, клетки которых, как правило, сильно мутированы, например, при меланоме и раке легких, лучше всего реагируют на иммунотерапию," говорит Харари. "Долгое время стоял вопрос, сможем ли мы вообще выявлять Т-клетки, реагирующие на мутации, в достаточной степени у пациентов с опухолями, которые имеют низкую мутационную нагрузку."
Харари, Коукос и их коллеги сообщают в Nature Communications, что, несмотря на низкую мутационную нагрузку, эпителиальные опухоли яичников инфильтрированы Т-клетками, которые особенно хорошо распознают и уничтожают раковые клетки.
Раковые клетки, имеющие относительно большое количество мутаций в ДНК, экспрессируют аберрантные белки или неоантигены, которые обнаруживают рак для иммунной системы. Т-киллеры распознают крошечные мутировавшие частицы этих антигенов, известные как неоэпитопы. Но неоэпитопы сильно различаются от пациента к пациенту, даже в пределах одного и того же типа рака. Это долгое время блокировало усилия по разработке в целом эффективных методов лечения, нацеленных на раковые антигены.
Чтобы обойти эту проблему, исследователи разрабатывают сложные методы извлечения Т-клеток из пациентов, отбора и расширения тех, которые лучше всего нацелены на рак пациента, и повторного введения их пациенту. Эти подходы обычно основаны на Т-клетках, извлеченных из кровотока, а не на тех, которые уже находятся внутри опухоли, которые называются TIL (для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль).
Однако экспериментальные методы лечения с использованием Т-клеток, взятых из кровотока, не очень эффективны против солидных опухолей. Кроме того, когда TIL использовались для таких целей, доля того, что Харари называет "самый сочный" Т-клетки – те, которые распознают мутации в раковых клетках – имеют тенденцию значительно уменьшаться, когда клетки размножаются в культуре.
"Чтобы обойти эти проблемы, мы разработали новую методологию выявления высокореактивных TIL и расширения их таким образом, чтобы вместо того, чтобы разбавлять самые сочные TIL, они обогащались," говорит Харари. "Это позволило нам сравнить активность TIL, нацеленных на неоэпитопы, с их аналогами в периферическом кровотоке."
Исследователи показывают, что Т-клетки-киллеры, выделенные из опухолей яичников с помощью их метода, намного лучше распознают неоэпитопы, чем клетки, выделенные из крови.
"Мы могли даже сравнить Т-клетки из двух отделов, нацеленных на одну и ту же мутацию, и показать, что TIL были более функциональными, чем Т-клетки, которые мы собрали из периферического кровотока," говорит Харари.
Примечательно, что исследователи обнаружили, что с помощью своих методов высокореактивные TIL могут быть получены у примерно 90% пациентов с раком яичников, образцы опухолей которых они исследовали.
"Большое сообщение," говорит Кукос, "заключается в том, что будущие методы лечения на основе клеток могут быть предусмотрены для опухолей с низкой мутационной нагрузкой и должны отдавать приоритет использованию TIL по сравнению с Т-клетками, собранными из периферической крови. Эта новая стратегия получения обогащенных TIL также предлагает большие терапевтические возможности."
Харари, Коукос и их коллеги теперь будут применять свои открытия в амбициозной программе по разработке и оптимизации индивидуализированной иммунотерапии для онкологических больных, которая в настоящее время реализуется в Лозаннском филиале Института исследований рака Людвига.