Группа исследователей Vanderbilt обнаружила, что блокирование определенного сигнального пути повышает противоопухолевый иммунитет и снижает рост опухоли и метастазирование на моделях рака груди и меланомы.
Результаты, опубликованные в журнале Cancer Immunology Research, добавляют механистическое понимание и поддержку терапевтического потенциала лекарств, которые в настоящее время проходят клинические испытания для различных типов рака.
Исследования сосредоточены на сложном взаимодействии сигнальных факторов и клеток иммунной системы в микроокружении опухоли. Чтобы расти и выжить, опухоль должна уклоняться от иммунного ответа организма против нее. Один из способов, которым опухоли делают это, – это секретирование факторов, которые привлекают набор клеток, называемых миелоидными супрессорными клетками (MDSC), которые происходят в костном мозге и могут подавлять опосредованный Т-клетками иммунный ответ.
Энн Ричмонд, доктор философии.D., Ингрэм, профессор исследований рака и профессор фармакологии, и ее команда долгое время изучали секретируемые опухолью хемокиновые факторы и их рецепторы на MDSC, в частности рецептор CXCR2. CXCR2 является ключевым хемокиновым рецептором, участвующим в перемещении MDSC в развивающиеся опухоли и дометастатическую нишу.
"У нас была гипотеза, что если бы мы могли нацелить CXCR2 в миелоидные клетки, мы могли бы устранить перенос MDSC в микроокружение опухоли и тем самым усилить иммунный ответ на развивающуюся опухоль," Ричмонд сказал.
Исследователи во главе с Джинмином Яном, Ph.D., научный сотрудник, и Чи Ян, к.D., преподаватель фармакологии, именно это и сделал.
Они разработали модель мыши с целевой делецией гена CXCR2 в миелоидных клетках и изучили развитие опухолей из имплантированных клеток рака груди или меланомы. Они обнаружили снижение роста опухоли и метастазирования для обоих типов опухолей у мышей, у которых отсутствует передача сигнала CXCR2 в миелоидных клетках.
По словам Ричмонда, углубленный анализ иммунных клеток и хемокиновых факторов в опухолях выявил сюрпризы. Помимо снижения количества MDSC в опухолях, исследователи обнаружили увеличение количества B-клеток (типа B1b) и CD8 + T-клеток, которые убивают опухолевые клетки, наряду с повышенным уровнем хемокина CXCL11.
"Это сдвиг парадигмы – идея о том, что, просто блокируя экспрессию CXCR2 миелоидными клетками, происходит приток В-клеток, производящих CXCL11, который затем рекрутирует Т-клетки в микроокружение опухоли," Ричмонд сказал. "Более того, поскольку потеря экспрессии CXCR2 в миелоидных клетках привела к истощению MDSC, также наблюдается снижение подавления MDSC противоопухолевой активности CD8 + Т-клеток.
Конечный результат – более сильный противоопухолевый иммунитет, который подавляет рост опухоли и метастазирование."
Исследователи продемонстрировали, что эффект зависел как от В-клеток, так и от CD8 + Т-клеток, и что, когда любая из этих клеточных популяций истощалась у мышей, у которых отсутствовала экспрессия CXCR2 в миелоидных клетках, ингибирование роста опухоли заметно снижалось.
Важно отметить, что, как отметил Ричмонд, использование системной доставки лекарственного средства, блокирующего рецептор CXCR2, приводило к таким же эффектам в опухолях, имплантированных контрольным мышам.
"Используемый нами антагонист CXCR2 в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с иммунотерапией для пациентов с меланомой, и наши исследования теперь подтвердили сложный механизм, который задействован," Ричмонд сказал. "Не все пациенты реагируют на какую-либо одну терапию, поэтому возможность увидеть, как эти различные иммунные клетки модулируются антагонистом CXCR2, дает механистическое понимание того, как антагонист CXCR2 в сочетании с терапией ингибиторами иммунных контрольных точек может работать у пациентов."
Чтобы выяснить, может ли ось передачи сигналов B-клетка-CXCL11 иметь значение для прогноза рака груди и меланомы, исследователи запросили базы данных данных о молекулярном раке человека (TCGA и GEO-NCBI). Они обнаружили положительную корреляцию между маркерами В-клеток, CXCL11 и маркером Т-лимфоцитов CD8 + в ассоциации с увеличением выживаемости среди пациентов с раком груди и меланомой.
"Эти данные, по-видимому, подтверждают, что В-клетки и CXCL11 работают вместе, чтобы привлечь больше Т-клеток, чтобы улучшить уничтожение опухолей и выживаемость," Ричмонд сказал.
Двигаясь вперед, исследователи тестируют комбинации ингибиторов CXCR2, иммунотерапии и других ингибиторов сигнального пути на различных моделях рака.