Изучая нервные клетки, возникшие у пациентов с тяжелым неврологическим заболеванием, исследователь из Университета Висконсин-Мэдисон выявил ошибку в образовании белка, которая может быть причиной бокового амиотрофического склероза.
БАС, также называемый болезнью Лу Герига, вызывает паралич и смерть. По данным Ассоциации БАС, около 30 000 американцев живут с БАС.
После того, как генетическая мутация была обнаружена у небольшой группы пациентов с БАС, ученые передали этот ген животным и начали поиск лекарств, которые могли бы лечить этих животных. Но этот подход еще не работает, говорит Су-Чун Чжан, нейробиолог из центра Вайсмана в UW-Madison, который является старшим автором нового отчета, опубликованного 3 апреля в журнале Cell Stem Cell.
Чжан использовал другой подход – изучал больные клетки человека в лабораторных чашках. Эти клетки, называемые мотонейронами, заставляют мышцы сокращаться и являются местом сбоя при БАС.
Около 10 лет назад Чжан первым в мире вырастил мотонейроны из эмбриональных стволовых клеток человека. Совсем недавно он обновил этот подход, преобразовав клетки кожи в iPS (индуцированные плюрипотентные стволовые) клетки, которые, в свою очередь, трансформировались в двигательные нейроны.
Ячейки IPS могут использоваться как "модели болезней," поскольку они несут многие из тех же черт, что и их донор. Чжан говорит, что подход iPS предлагает ключевое преимущество перед генетическим подходом, который "может изучать только результаты известного болезнетворного гена. С помощью iPS вы можете взять клетку у любого пациента и вырастить двигательные нейроны с БАС. Это предлагает новый способ взглянуть на патологию основного заболевания."
В новом отчете Чжан, ученый из Waisman Хун Чен и его коллеги указали пальцем на белки, которые создают транспортную структуру внутри мотонейронов. Эта структура, называемая нейрофиламентом, перемещает химические вещества и клеточные субъединицы в дальние части нервной клетки. Груз, нуждающийся в движении, включает нейротрансмиттеры, которые сигнализируют мышцам, и митохондрии, которые обрабатывают энергию.
Моторные нейроны, управляющие мышцами стопы, имеют длину около трех футов, поэтому нейротрансмиттеры необходимо переместить на ярд от их источника в теле клетки к месту, где они могут сигнализировать мышцам, говорит Чжан. Пациент, лишенный этой связи, становится парализованным; Что характерно, первым признаком БАС часто бывает паралич стоп и ног.
Ученым давно известно, что при БАС, "путаница" вдоль выступов нерва, образованные из деформированного белка, блокируют проход по нервным волокнам, что в конечном итоге приводит к нарушению работы нервного волокна и его гибели. В основе нового открытия лежит источник этих путаниц: нехватка одного из трех белков в нейрофиламенте.
По словам Чжана, нейрофиламент сочетает в себе структурные и функциональные роли. "Подобно шпилькам, балкам и стропилам дома, нейрофиламент является основой клетки, но она постоянно меняется. Эти белки необходимо доставить из тела клетки, где они производятся, в самую отдаленную часть, а затем отправить обратно на переработку. Если белки не могут правильно формироваться и легко транспортироваться, они образуют клубки, которые вызывают каскад проблем."
Обнаружение клубков нейрофиламентов при вскрытии пациента с БАС "не скажу вам, как они происходят, когда и почему они происходят," Чжан говорит. Но имея миллионы клеток, которые переносят болезнь человека, исследовательская группа Чжана обнаружила источник путаницы в белковых субъединицах, из которых состоят нейрофиламенты. "Наше открытие заключается в том, что болезнь БАС вызывается неправильной регуляцией одного этапа в производстве нейрофиламентов," он говорит.
Чжан говорит, что помимо БАС "очень похожие путаницы" появляются при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. "Мы были очень воодушевлены идеей, что, изучая БАС, вы можете искать корень многих нейродегенеративных расстройств."
Работая с моторными нейронами, полученными из стволовых клеток пациентов, Чжан говорит, что он и его коллеги видели "довольно удивительная вещь. Моторные нейроны, которые мы перепрограммировали из клеток кожи пациентов, были относительно молоды, и мы обнаружили, что нарушение регуляции происходит очень рано, что означает, что это наиболее вероятная причина этого заболевания. Никто не знал этого раньше, но мы думаем, что если вы сможете нацелить эту раннюю стадию патологии, вы потенциально можете спасти нервную клетку."
В только что описанном эксперименте Чжан нашел способ спасти нервные клетки, живущие в его лабораторных чашках. Когда его группа "отредактировал" ген, который управляет образованием дефицитного белка, "внезапно клетки выглядели нормально," Чжан говорит.
Он сообщает, что ученые из Центра скрининга и синтеза малых молекул в UW-Madison уже ищут способ спасти больные двигательные нейроны. Эти нейроны производятся миллионами из стволовых клеток с использованием методов, которые Чжан усовершенствовал на протяжении многих лет.
Чжан говорит "библиотеки" лекарств-кандидатов, каждое из которых содержит тысячу или более соединений, проходят испытания. "Это потрясающе. Мы можем сразу применить это к действию. Фундаментальные исследования начинают приносить плоды. С такой болезнью нельзя терять время зря."