Согласно исследованию, опубликованному в The Journal of Cell Biology, белок, который обычно способствует восстановлению тканей, вместо этого препятствует заживлению при высоком уровне сахара. Смена ролей помогает объяснить, почему раны у людей с диабетом заживают медленно.
У больных сахарным диабетом даже порез или царапина могут привести к серьезным осложнениям. Поскольку кожа не закрывается быстро, бактерии могут закрепиться в поврежденной ткани, что приводит к хроническим язвам, которые в некоторых случаях требуют ампутации. В предыдущем исследовании Дана Грейвс и ее коллеги из Школы стоматологической медицины Пенсильванского университета обнаружили, что белок FOXO1 организует важный ранний этап заживления, способствуя миграции клеток кожи, известных как кератиноциты, в травму, тем самым создавая эпителиальный слой для прикрыть рану. FOXO1 стимулирует их движение за счет связывания с промотором TGFB1, гена, который кодирует трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1), белок, который запускает лечебные реакции. Уровни FOXO1 повышаются в ранах мышей с диабетом, но никто не определил, влияет ли высокий уровень сахара у этих животных на функцию белка во время заживления.
Чтобы ответить на этот вопрос, Грейвс и его коллеги сравнили лечебные возможности контрольных мышей и мышей, у которых отсутствует FOXO1 в своих кератиноцитах. У животных с нормальным уровнем сахара в крови небольшие кожные раны заживали медленнее в отсутствие FOXO1. Но у мышей с диабетом раны заживали быстрее, если FOXO1 отсутствовал. Через семь дней после травмы диабетических животных раны были в основном закрыты у животных, лишенных FOXO1, но оставались в основном открытыми в группе, которая все еще производила FOXO1.
Грейвс и его коллеги обнаружили, что при высоком уровне глюкозы FOXO1 замедляет миграцию кератиноцитов. Они определили, что сахар изменяет отношения FOXO1 с TGF-β. При нормальном уровне сахара культивируемые кератиноциты производили на 45% меньше TGF-β, если бы в них отсутствовал FOXO1. Но при высоких концентрациях сахара статус FOXO1 клеток не влиял на их продукцию TGF-β, что позволяет предположить, что FOXO1 больше не регулирует TGF-β в этих условиях. Исследователи обнаружили, что высокий уровень сахара препятствует связыванию FOXO1 с промотором TGFB1. Вместо этого FOXO1 включает два гена, которые сдерживают миграцию кератиноцитов и блокируют заживление ран при высокой экспрессии.
Люди с диабетом часто производят слишком мало инсулина, и исследователи показали, что гормон противодействует FOXO1. Например, высокий уровень глюкозы увеличивает выработку FOXO1, но исследователи обнаружили, что инсулин полностью изменил этот эффект. Гормон также ускорил миграцию кератиноцитов, выращенных в условиях с высоким содержанием сахара.
Исследователи обнаружили, что два других нарушения обмена веществ, часто встречающиеся у пациентов с диабетом, также препятствуют заживлению ран через FOXO1. При повышении уровня сахара в крови глюкоза может накапливаться на белках и изменять их функции. Команда обнаружила, что один белок, модифицированный глюкозой, предотвращает прикрепление FOXO1 к промотору TGFB1, тем самым замедляя движение кератиноцитов. Более того, у диабетиков уровень молекулы, способствующей воспалению, TNFα часто высок. Исследователи определили, что TNFα аналогичным образом блокирует взаимодействие FOXO1 с промотором TGFB1 и ингибирует миграцию кератиноцитов.
"Является ли FOXO1 полезным или вредным, способствует ли он заживлению или препятствует заживлению, зависит от окружающей среды клетки," говорит Грейвс.
Предыдущие исследования показали, что инсулин стимулирует заживление ран у диабетиков. Эти результаты подтверждают дальнейшие испытания этого потенциального лечения и предполагают, что ингибирование FOXO1 может ускорить выздоровление у пациентов с диабетом.