Новое исследование, проведенное учеными из Онкологического центра Университета Кентукки Марки и Департамента фармакологии и диетологии Великобритании, демонстрирует потенциальную пользу использования противолейкемического препарата нилотиниб, который чаще всего используется для лечения хронического миелогенного лейкоза, для преодоления терапевтической резистентности при метастазах. меланома.
В исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи использовали культуру клеток и модели на животных, чтобы продемонстрировать, что нилотиниб, ингибитор киназы ABL, может принести пользу пациентам с метастатической меланомой, у которых развилась устойчивость к текущим стандартным схемам лечения.
Меланома – это чрезвычайно смертельная форма рака кожи после метастазирования (распространения) в другие органы. Для некоторых пациентов иммунотерапия может быть излечивающей; однако лишь небольшая часть отвечает на это лечение.
У некоторых пациентов с меланомой есть мутация в гене, называемом BRAF, и их можно лечить коктейлем ингибиторов BRAF / MEK, который ингибирует путь, активируемый BRAF (BRAF->МЕК->ERK), который имеет решающее значение для роста и выживания клеток меланомы. Ингибиторы BRAF / MEK изначально хорошо работают у большинства людей и вызывают сокращение их опухолей.
Однако для подавляющего большинства пациентов эти препараты перестают действовать примерно через год. Пациенты, которые не реагируют на иммунотерапию или у которых развивается устойчивость к ингибиторам BRAF / MEK, имеют несколько дополнительных вариантов лечения и быстро умирают от болезни.
"Очень важно выяснить, как метастатические меланомы развивают резистентность, чтобы мы могли разработать новые методы лечения, чтобы предотвратить или обратить вспять резистентность," сказала Рина Платтнер, Ph.D., профессор Медицинского колледжа Великобритании.
Ее группа под руководством Ракшамани Трипати, доктора философии.D., выявили новый механизм, объясняющий, почему у некоторых пациентов развивается устойчивость к ингибиторам BRAF / MEK. Исследователи Markey показали, что тирозинкиназы ABL, наиболее известные своим участием в развитии лейкемии человека, вызывают реактивацию MEK / ERK в присутствии ингибиторов BRAF / MEK, активируя белок под названием MAP3K1.
Более того, исследователи также показали, что одобренный FDA препарат, ингибирующий киназы ABL, который использовался более десяти лет для лечения лейкозов, вызванных ABL (нилотиниб), значительно повышает сенсибилизацию меланомы к ингибиторам BRAF / MEK, вызывая длительное сокращение. резистентных меланом у мышей. Группа также показала, что если мышам давать нилотиниб вместе с ингибиторами BRAF / MEK в начале лечения, в первую очередь можно резко предотвратить развитие резистентности.
Основываясь на этих выводах, Платтнер, административный директор клиники точной медицины Джилл Колесар и онколог Марки д-р. Пэн Ван в настоящее время сотрудничает с фармацевтической компанией Novartis для разработки фазы I клинического испытания для проверки безопасности и эффективности использования нилотиниба у пациентов с рецидивом меланомы.
"Редко, когда исследователю фундаментальных наук посчастливилось увидеть, как его результаты были переведены в клинику при жизни," Платтнер сказал. "Мы надеемся, что это исследование изменит клиническую практику и увеличит 5-летнюю выживаемость некоторых пациентов с метастатическим заболеванием."