Битва между иммунной системой человека и хроническими инфекциями и другими хроническими заболеваниями, такими как рак, приводит к затяжному тупику. Со временем уставшие в боях Т-клетки истощаются, давая преимущество микробам или опухолям. Используя данные из нескольких молекулярных баз данных, исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружили девять различных типов истощенных Т-клеток ("Текс"), что может иметь значение для борьбы с хроническими инфекциями, аутоиммунитетом и раком. На этой неделе они опубликовали свои выводы в журнале “Иммунитет”.
"Истощенные Т-клетки представляют собой отдельные клеточные линии, которые стали важными мишенями иммунотерапии при хронической инфекции и раке," сказал старший автор Джон Уэрри, доктор философии.D., профессор микробиологии и директор Института иммунологии. "Теперь мы знаем, что истощенные Т-клетки представляют собой чрезвычайно разнообразный набор иммунных клеток."
Лаборатория Уэрри провела последнее десятилетие, описывая эти популяции утомленных клеток. В целом, когда нормальные Т-клетки истощаются, у них развиваются дефекты в их способности бороться с зародышами и опухолями. Tex также экспрессирует на своей поверхности ингибирующие рецепторные белки, которые останавливают ключевые биохимические пути, вызывают изменения в контроле экспрессии генов, изменяют метаболизм для выработки энергии для борьбы с инфекциями и опухолями и предотвращают развитие оптимальной иммунной функции.
Новые высокоэффективные иммунотерапевтические препараты, нацеленные на эти ингибирующие рецепторы, экспрессируемые Tex, такие как PD-1 или CTLA-4, показали драматические эффекты у пациентов с меланомой и другими заболеваниями, с потенциалом также бороться с раком груди, яичников и другими видами рака. Хотя Tex были вовлечены в реакцию на препараты, блокирующие контрольные точки, на животных моделях, основные иммунологические механизмы их терапевтического ответа или неудачи у людей только сейчас изучаются всерьез.
"Истощенные Т-клетки довольно разнообразны, как и все типы Т-клеток," Уэрри сказал. "Это явное разнообразие является отличительной чертой иммунной системы человека, которая, по сути, должна иметь способ реагировать на все микробы, с которыми человек может столкнуться в течение жизни."
Зная это, команда Пенсильванского университета спросила, что разнообразие в пуле текс говорит о самой болезни и ее течении у пациента. Они разработали анализ для исследования молекул, которые контролируют экспрессию генов в Tex, сравнивая их с другими типами Т-клеток и в популяции Tex в крови пациентов с ВИЧ, вирусная нагрузка которых хорошо контролируется.
Затем они определили основные гены, специфичные для истощения, и идентифицировали вызванные болезнью молекулярные изменения в текс-популяциях при ВИЧ с неконтролируемым заболеванием и при раке легких у человека. Используя эти данные, Tex разделился на девять отдельных кластеров схожих паттернов экспрессии в отношении факторов транскрипции и ингибирующих рецепторов.
Из-за взаимосвязи кластеров с конкретным типом заболевания и прогрессированием цель группы состоит в том, чтобы использовать сигнатуру Tex-кластера для оценки общего иммунного здоровья пациента и вероятности ответа на определенную терапию. "Мы хотим иметь возможность подбирать и адаптировать иммунотерапию в соответствии с исчерпанным пулом Т-клеток пациента и его индивидуальными характеристиками," Уэрри сказал.
Применение этого типа оценки к истощенным Т-клеткам в контексте клинических испытаний иммунотерапии может выявить пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от определенных типов комбинированной иммунотерапии, и может указать на лежащие в основе механизмы в определенных типах истощенных Т-клеток, отвечающих на инфекцию или рак.