Рак поджелудочной железы особенно сложно лечить – только восемь процентов пациентов все еще живы через пять лет после постановки диагноза. Химиотерапия и лучевая терапия имеют ограниченную пользу, и даже иммунотерапия, которая произвела революцию в лечении других видов рака, активировав иммунную систему организма для атаки раковых клеток, оказалась в значительной степени неэффективной, потому что опухоли поджелудочной железы имеют способы ослабить иммунную атаку.
Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Университет Луи и Раша в Чикаго обнаружили химическое соединение, которое способствует энергичному иммунному нападению на смертельный рак. Само по себе соединение снижает рост опухоли поджелудочной железы и метастазы у мышей. Но в сочетании с иммунотерапией это соединение значительно уменьшило опухоли и значительно улучшило выживаемость животных.
Результаты, опубликованные 3 июля в Science Translational Medicine, предполагают, что иммуностимулирующее соединение потенциально может сделать резистентный рак поджелудочной железы восприимчивым к иммунотерапии и улучшить варианты лечения для людей с разрушительным заболеванием.
"Рак поджелудочной железы – очень смертельное заболевание, и мы остро нуждаемся в новых терапевтических подходах," сказал соавтор Дэвид ДеНардо, доктор философии.D., адъюнкт-профессор медицины, патологии и иммунологии Медицинской школы Вашингтонского университета. "В исследованиях на животных эта небольшая молекула привела к очень заметным улучшениям, а в некоторых случаях даже оказала лечебное действие. Мы надеемся, что этот подход может помочь пациентам с раком поджелудочной железы."
На бумаге иммунотерапия рака поджелудочной железы кажется хорошей идеей. Этот метод работает, снимая тормоза со специализированных иммунных клеток, называемых Т-лимфоцитами, чтобы они могли атаковать рак. В прошлом исследователи, работающие в лаборатории, обнаружили, что они могут ослабить тормоз и заставить Т-клетки убивать раковые клетки поджелудочной железы. Но когда врачи пытались лечить людей с раком поджелудочной железы с помощью иммунотерапии, состояние улучшилось менее чем у пяти процентов пациентов.
Неудача иммунотерапии при раке поджелудочной железы озадачила ученых. Но Т-клетки – не единственный игрок в иммунной атаке на рак. Миелоидные клетки, еще один вид иммунных клеток, обнаруженных в опухолях и вокруг них, могут либо подавлять, либо усиливать иммунный ответ. Они изменяют игровое поле, высвобождая иммунные молекулы, которые влияют на количество Т-клеток, задействованных в опухоли, и на то, появляются ли Т-клетки в опухолях, активированных и готовых к уничтожению, или подавленных и склонных игнорировать опухолевые клетки. В опухолях поджелудочной железы миелоидные клетки обычно подавляют другие иммунные клетки, подрывая эффекты иммунотерапии.
ДеНардо, соавтор исследования Винит Гупта, доктор философии.D., из Университета Раша и его коллеги поняли, что снятия тормоза с Т-клеток может быть недостаточно для лечения рака поджелудочной железы. Для раскрытия силы иммунотерапии может также потребоваться смещение баланса миелоидных клеток в сторону тех, которые активируют Т-клетки для атаки.
Исследователи идентифицировали соединение под названием ADH-503, которое препятствует миграции миелоидных клеток. Обычно опухоли поджелудочной железы изобилуют миелоидными клетками, подавляющими иммунный ответ. Когда исследователи дали соединение мышам с раком поджелудочной железы, количество миелоидных клеток в опухолях и рядом с ними упало, а оставшиеся миелоидные клетки были такого типа, которые способствовали, а не подавляли иммунные ответы. Эта среда преобразуется в большее количество Т-клеток, убивающих рак, в опухоли, значительно замедляет рост опухоли и увеличивает выживаемость.
Затем исследователи, включая первого автора Рохину Панни, доктора медицины, ординатора общей хирургии в Вашингтонском университете и Еврейской больнице Барнса, и соавтора Уильяма Хокинса, доктора медицины, семьи Нейдорфф и Роберта К. Пакман, профессор хирургии Медицинской школы Вашингтонского университета, исследовал, может ли создание такой среды сделать опухоли поджелудочной железы восприимчивыми к стандартной иммунотерапии. Во-первых, они лечили мышей так называемым ингибитором PD-1, стандартной иммунотерапией, используемой для лечения других видов рака. Неудивительно, что никакого эффекта они не увидели. Но когда исследователи дали мышам иммунотерапию в сочетании с ADH-503, опухоли уменьшились, и мыши выжили значительно дольше. В некоторых экспериментах все опухоли исчезли в течение месяца лечения, и все мыши выжили в течение четырех месяцев, когда исследователи прекратили наблюдение за ними. Для сравнения, все нелеченые мыши умерли в течение шести недель.
Гупта отметил, что, хотя рак поджелудочной железы является третьей по значимости причиной смерти от рака в Соединенных Штатах, только около трех процентов клинических испытаний иммунотерапевтических средств против рака нацелены на рак поджелудочной железы.
"Открытие перспектив иммунотерапии рака поджелудочной железы требует нового подхода," Гупта сказал. "Мы считаем, что эти данные демонстрируют, что нацеливание на миелоидные клетки может помочь преодолеть устойчивость к иммунотерапии."
По словам исследователей, стратегия повышения противоопухолевой иммунной активности за счет изменения баланса миелоидных клеток повысила эффективность и других методов лечения рака поджелудочной железы. Мыши, получавшие химиотерапию или лучевую терапию, чувствовали себя значительно лучше, когда к схеме был добавлен ADH-503.
"Вы не можете сделать однозначный перевод между исследованиями на животных и людьми, но это очень обнадеживает," ДеНардо сказал. "Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, является ли соединение безопасным и эффективным для людей, поэтому это соединение входит в фазу I исследований безопасности на людях в конце этого года в Вашингтонском университете и других местах."