Комбинация химиотерапии и Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR), разработанная для нацеливания на белок HER2, оказалась безопасной и показала клинические ответы у педиатрических и взрослых пациентов с запущенной HER2-положительной саркомой, согласно результатам представленного клинического исследования фазы I. на ежегодном собрании AACR 2019, 29 марта – 3 апреля.
"У детей и взрослых с рецидивирующими или рефрактерными саркомами варианты лечения ограничены," сказал Шоба Навай, доктор медицины, доцент педиатрии в Центре клеточной и генной терапии Медицинского колледжа Бейлора, Техасской детской больнице и Хьюстонской методистской больнице в Хьюстоне. "В зависимости от конкретного типа саркомы доступны лечебные схемы химиотерапии, но шансы на успех невелики, а методы лечения могут быть довольно токсичными."
Хотя неизвестно, какой процент сарком экспрессирует HER2 на поверхности опухоли, остеосаркома, один из наиболее распространенных типов сарком, считается HER2-положительной у 40% пациентов, а HER2-положительность связана с Более высокая вероятность метастазирования опухоли, объяснил Навай. Предыдущие клинические исследования показали, что антитела, нацеленные на HER2, такие как трастузумаб, неэффективны для этих пациентов. "Наша группа ранее показала в лаборатории, что HER2-направленные CAR Т-клетки лучше воздействуют на низкие уровни HER2 на опухолевые клетки по сравнению с трастузумабом, поэтому эти CAR-Т-клетки могут иметь противоопухолевую активность у пациентов с саркомой, даже если терапия антителами HER2 нет," она добавила.
"Наше исследование показывает, что терапия CAR Т-клетками, направленная на HER2, в сочетании с лимфодеплецирующей химиотерапией, является безопасной, и, хотя и очень рано, она показывает многообещающую противоопухолевую активность у некоторых пациентов с запущенными HER2-положительными саркомами," Навай сказал.
В этом исследовании Navai и его коллеги лечили 10 пациентов в возрасте от 4 до 54 лет с рефрактерной / метастатической HER2-положительной саркомой (пять с остеосаркомой, три с рабдомиосаркомой и по одному с саркомой Юинга и синовиальной саркомой). Пациенты ранее получали до пяти сеансов спасательной терапии.
Пациенты получали до трех инфузий HER2-нацеленных CAR Т-клеток после лимфодеплефикации флударабином или флударабином и циклофосфамидом; те, у кого был ответ на это начальное лечение, получили до пяти дополнительных инфузий CAR Т-клеток без лимфодеплеции.
Исследователи обнаружили, что CAR T-клетки увеличивались у всех пациентов, кроме двух, со средним пиковым увеличением на 7 день, и что они могли обнаруживать CAR T-клетки у всех пациентов через шесть недель после инфузии.
У одного педиатрического пациента, у которого рабдомиосаркома метастазировала в костный мозг, был полный ответ (ПО) в течение 12 месяцев, но позже случился рецидив; повторное лечение CAR T-клетками привело к полному ремиссию, который длился 17 месяцев. По словам Наваи, анализ крови этого пациента в нескольких временных точках показал ответы антител против нескольких внутриклеточных белков, участвующих в клеточном цикле, росте клеток, передаче клеточных сигналов и в опухолевых процессах, таких как инвазия и метастазирование.
"Некоторые антитела в крови этого пациента были недавно обнаружены и сохранены после инфузий CAR T-клеток, что позволяет предположить, что помимо ожидаемого прямого воздействия CAR T-клеток, нацеленных на HER2, на опухоль, они могли задействовать собственную иммунную систему пациента," она добавила. "Необходимы дальнейшие исследования для определения специфики и функциональной значимости этих ответов."
У одного педиатрического пациента с остеосаркомой, метастазировавшей в легкие, постоянная реальная ремиссия сохраняется в течение 32 месяцев. У трех пациентов заболевание было стабильным, а у пяти – прогрессирующим.
Навай отметил, что в целом пациенты в этом исследовании имели ограниченную токсичность, связанную с лечением. Все пациенты ожидали снижения показателей крови после химиотерапии, которая впоследствии улучшилась, и ни у одного из них не развились инфекции, вторичные по отношению к низким показателям крови, добавила она.
"Важно отметить, что ни у одного пациента не наблюдалось снижения функции сердца, о чем сообщалось при использовании других типов терапии, нацеленной на HER2. Мы также не наблюдали легочной токсичности у наших пациентов, несмотря на увеличение количества введенных CAR Т-клеток," Навай сказал.
Ограничением исследования является то, что это небольшое испытание фазы I, и дальнейшее тестирование HER2-специфических CAR Т-клеток на более крупных группах пациентов необходимо для определения эффективности и оптимальной дозировки, сказал Навай.