Исследователи из Университета Райса создали симуляцию, чтобы показать, как раковые опухоли влияют на рост кровеносных сосудов в собственных интересах.
Как и все клетки, те, кто находится в опухолях, нуждаются в доступе к тонкой сети кровеносных сосудов организма, чтобы доставлять им кислород и уносить отходы. Опухоли научились управлять процессом, называемым ангиогенезом, в котором новые сосуды прорастают из существующих, как ветки дерева.
Но некоторые детали были скрыты до сих пор.
Способность останавливать опухоли с помощью антиангиогенеза – одна из целей терапии рака. Новая работа ученых из Центра теоретической биологической физики Райс должна помочь исследователям быстро тестировать стратегии с помощью сложных компьютерных моделей.
Команда под руководством физиков-теоретиков Райса Хосе Онучика и Эшеля Бен-Джейкоба создала подробную модель того, как белки, участвующие в ангиогенезе, взаимодействуют друг с другом и как опухоли берут на себя ответственность за белковые сигнальные цепи, которые контролируют рост сосудов.
Ключевой вывод из работы, подробно описанной на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences, показывает, что лиганды, известные как "зазубренный" играют важную роль в хаотическом росте сосудов вокруг опухолей.
При нормальном росте эндотелиальная клетка прорастает из существующего сосуда в виде кончика, в то время как другие, следующие за концевой клеткой, становятся клетками стебля, которые в конечном итоге образуют стенки сосуда. Путь передачи сигналов от клетки к клетке определяет решение эндотелиальной клетки стать верхушкой или ножкой.
Рецепторы Notch – это белки, которые связываются с дельта-лигандом или молекулами зубчатого лиганда, продуцируемыми клетками. Как они взаимодействуют, определяет судьбу клетки. Когда выемка и дельта связываются, они побуждают несколько клеток быть кончиками, а соседние – стеблями; как это происходит, является предметом более раннего исследования в Райс.
Но в новой модели появилась роль зубчатых лигандов. Поскольку зазубренный сверхэкспрессируется в среде опухоли, зазубренное связывание преобладает над зазубринами-дельта и приводит к новому типу клеток, гибриду кончик / стебель. Хотя такие клетки все еще могут образовывать новые сосуды, эти сосуды редко созревают.
"У вас есть кровеносные сосуды, которые отсылают много ветвей, но очень немногие из них так хорошо развиты, как при нормальном ангиогенезе," сказал Мохит Кумар Джолли, аспирант по биоинженерии Райс и соавтор статьи.
"Высокий уровень зазубрин в окружающей среде может спровоцировать образование кровеносных сосудов, полезных для опухоли: быстро развивающихся, протекающих и хаотично распространяющихся по всей массе опухоли," добавил ведущий автор Марсело Боарето, в прошлом приглашенный научный сотрудник в Райс, а теперь доктор наук в Швейцарском федеральном технологическом институте в Цюрихе.
"Опухолям не нужно ждать, пока разовьются сосуды," Онучич сказал. "Они используют негерметичность конструкции."
Путь notch-delta был тщательно изучен и, по словам исследователей, является целью многих препаратов против ангиогенеза, используемых в настоящее время. "Нам было интересно, что именно делает сигнализация с зазубринами, чего нет в сигнализации с зазубринами-зазубринами," Боарето сказал. "Мы обнаруживаем, что, когда клетки общаются в основном через зубчатые, мы видим новый тип клеток, который не совсем кончик и не стебель, а где-то посередине.
"Эта скомпрометированная клетка является основным различием между нормальным ангиогенезом и ангиогенезом опухоли и предполагает, что, если передача сигналов с зазубринами может быть каким-то образом подавлена, не затрагивая notch-delta, мы, вероятно, можем нарушить ангиогенез опухоли," он сказал.
Онучик сказал, что большинство современных методов лечения ангиогенеза нацелены на передачу сигналов notch в целом. "Это имеет много побочных эффектов и не лечит ангиогенез опухоли," он сказал.
Он отметил, что модель также учитывает влияние фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), белка, который запускает ангиогенез и сверхэкспрессируется опухолевыми клетками. "Очень интересно, как опухоль захватывает этот важный механизм, необходимый для развития функционального сосуда, и усиливает его, вызывая патологический ангиогенез, ведущий к неконтролируемому росту," он сказал.