Генная терапия, направленная непосредственно на особенно устойчивый тип клеток рака молочной железы, вызывает самоуничтожение клеток, снижает вероятность рецидива и помогает повысить эффективность некоторых типов химиотерапии, сообщили исследователи из онкологического центра Андерсона при Университете Техаса. 13-е издание Cancer Cell.
В клеточных исследованиях и исследованиях на мышах ученые обнаружили, что мутация гена BikDD значительно снижает количество устойчивых к лечению клеток, инициирующих рак груди (BCIC), также известных как стволовые клетки рака груди, путем блокирования активности трех белков семейства Bcl-2. Этот генетический подход повысил эффективность лапатиниба, одного из наиболее распространенных химиотерапевтических препаратов для лечения рака груди.
"Не существует эффективных методов нацеливания на BCIC, и они крайне необходимы, особенно для пациентов с рецидивом рака груди," сказал старший автор Mien-Chie Hung, Ph.D., вице-президент по фундаментальным исследованиям, профессор и заведующий кафедрой молекулярной и клеточной онкологии доктора медицины Андерсона. "Это исследование предлагает потенциальный терапевтический подход к стволовым клеткам рака груди, который минимизирует рецидивы и лекарственную устойчивость."
Специальная система доставки нацелена на клетки
Генная терапия была депонирована непосредственно в клетки рака груди с помощью инновационной системы доставки под названием VISA, сокращенно от универсального вектора экспрессии, которая была разработана в MD Anderson. Он включает в себя нацеливающий агент, также называемый промотором, два компонента, которые усиливают экспрессию гена в целевой ткани, и полезную нагрузку – мутантный ген Bik под названием BikDD, который, как известно, убивает раковые клетки. Все это упаковано в жировой комок, называемое липосомой, и доставляется внутривенно.
Эта система успешно применяется на доклинических моделях рака поджелудочной железы, легких, печени и яичников. Клинические исследователи MD Anderson готовят клиническое испытание фазы I рака поджелудочной железы.
Стволовые клетки часто препятствуют лечению
По словам Хунг, стволовые клетки рака груди, часто устойчивые к химиотерапии и лучевой терапии, являются серьезным препятствием для лечения рака груди. Если какие-либо из этих клеток остаются после лечения, часто образуется новая опухоль. Хотя лапатиниб, известный под коммерческим названием Tykerb®, может стабилизировать уровень этих клеток, лекарств для их снижения не существует.
Семейство белков Bcl-2 ?? особенно подтипы Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1 – необходимы для роста опухоли рака груди и устойчивости к лечению. Если присутствует слишком много из этих трех белков, они могут вызвать плохой прогноз и устойчивость к химиотерапевтическим препаратам, включая лапатиниб, а также паклитаксел, доксорубицин и цисплатин.
Это исследование показывает, что белки Bcl-2 помогают выживать стволовым клеткам рака груди, вызывая резистентность к лечению и повышая вероятность рецидива. Однако использование VISA для доставки BikDD может блокировать три ключевых белка Bcl-2, устраняя стволовые клетки.
VISA-claudin4-BikDD снижает опухолевую нагрузку
Исследователи разработали VISA, который содержал claudin4, белок, сверхэкспрессируемый при раке молочной железы, в качестве нацеливающего агента для преимущественной экспрессии BikDD в клетках рака молочной железы. Этот процесс заставил замолчать три белка Bcl-2 и заставил раковые клетки самоуничтожиться. Поскольку VISA сфокусировала BikDD на раковых клетках, нормальные клетки не пострадали.
Лечение мышей терапией VISA-claudin4-BikDD уменьшило объем опухоли на 75 процентов по сравнению с контрольными мышами.
Они также сравнили терапию VISA-claudin4-BikDD с BikDD, упакованным с неспецифическим сильным промотором из цитомегаловируса. Обе версии снижали опухолевую нагрузку и увеличивали выживаемость мышей, но объем опухоли у мышей, получавших VISA-claudin4-BikDD, был вдвое меньше, чем у мышей, получавших CMV-BikDD. В исследовании безопасности с использованием необычно высокой дозы 60 процентов мышей, получавших CMV-BikDD, выжили через три дня; все мыши, получавшие VISA-Claudin4-BikDD, выжили в течение 14-дневного исследования профиля безопасности.
В экспериментах с клеточными линиями CMV-BikDD также вторгался и разрушал нормальные клетки, в то время как VISA-Claudin4-BikDD этого не делал.
Агент возбуждает лапатиниб, другие препараты
BikDD сделал HER2-положительные клетки рака молочной железы более чувствительными к лапатинибу, когда все три белка Bcl-2 были ингибированы, но не когда они ингибировались по отдельности. HER2-положительный рак молочной железы – это особенно агрессивный тип, который вырабатывает слишком много эпидермального фактора роста 2 человека; на него приходится около 20 процентов случаев рака груди. BikDD также сенсибилизировал EGFR + (положительный эпидермальный фактор роста) клетки рака молочной железы к лапатинибу и несколько других линий клеток рака молочной железы к паклитакселу.
Продвижение открытий вперед
Хунг сказал, что этот подход является многообещающим для лечения рака груди, особенно при рецидивирующих заболеваниях.
"Генная терапия VISA-claudin4-BikDD может обеспечить эффективную стратегию подавления роста опухоли груди," он сказал. "Он практически не токсичен для нормальных клеток и оказывает сильное убивающее действие на несколько линий клеток рака молочной железы и обладает синергическим действием с другими агентами."
Хунг сказал, что следующим шагом будет перевод VISA-claudin4-BikDD в фазу I клинических испытаний, чтобы проверить его влияние на пациентов с раком груди.