Исследователи из онкологического центра Моффитта в Тампе, штат Флорида., и его коллеги из Калифорнии обнаружили, что ингибитор XL888 может предотвратить устойчивость к химиотерапевтическому препарату вемурафениб, который обычно используется для лечения пациентов с меланомой.
Устойчивость к вемурафенибу характеризуется сниженным ответом на апоптоз (запрограммированная гибель раковых клеток). По словам исследователей, баланс между апоптозом и выживанием клеток регулируется семейством белков. Выживание клеток меланомы частично контролируется антиапоптотическим белком (Mcl-1), который регулируется определенным типом ингибитора.
Их текущие результаты, протестированные на шести различных моделях устойчивости к вемурафенибу и в исследованиях в пробирках и на пациентах с меланомой, продемонстрировали индуцированный ответ апоптоза и регресс опухоли, когда ингибитор XL888 восстановил эффективность вемурафениба.
Исследование появилось в недавнем выпуске Clinical Cancer Research, публикации Американской ассоциации исследований рака.
“Впечатляющий клинический ответ пациентов с меланомой на вемурафениб ограничен лекарственной устойчивостью – серьезной проблемой, для решения которой ранее не существовало стратегий лечения,” сказал соавтор исследования Кейран С. M. Смолли, доктор философии.D., отделения молекулярной онкологии и кожной онкологии Моффитта. “Однако мы впервые продемонстрировали, что ингибитор белка теплового шока-90 (HSP90) XL888 преодолевает устойчивость с помощью ряда механизмов.”
Ожидается, что разнообразие механизмов резистентности усложнит планирование будущих клинических испытаний для предотвращения или лечения резистентности к ингибиторам, таким как вемурафениб.
“Это ожидание привело нас к гипотезе о том, что с устойчивостью к ингибиторам лучше всего бороться с помощью широко направленных стратегий, которые подавляют несколько путей одновременно,” объяснил Смолли.
Было известно, что семейство HSP90 поддерживает раковые клетки, регулируя раковые клетки, что делает его хорошей мишенью для лечения. По словам авторов, комбинация вемурафениба и XL888 преодолела резистентность к вемурафенибу за счет нацеливания на HSP90 через несколько сигнальных путей.
Уже были доказательства того, что ингибиторы HSP90 могут преодолевать множественные механизмы устойчивости к химиотерапии при ряде видов рака, включая немелкократный рак легких и рак груди. Поскольку XL888 является новым пероральным ингибитором HSP90, исследователи надеялись, что он остановит цикл раковых клеток в клеточных линиях меланомы.
В их исследовании ингибирование HSP90 привело к деградации антиапоптопического белка Mcl-1. Ответы на XL888 были охарактеризованы как “очень прочный, без устойчивых колоний, появляющихся после четырех недель непрерывного медикаментозного лечения.” В других исследованиях, в которых не использовался XL888, устойчивые колонии “возникал в каждом случае,” они сообщили.
“Мы впервые показали, что все сигнальные белки, участвующие в устойчивости к вемурафенибу, являются «клиентами» HSP90 и что ингибирование HSP90 может восстановить чувствительность к вемурафенибу,” заключили Смолли и его коллеги. “Наше исследование обеспечивает обоснование двойного нацеливания HSP90 с XL888 и вемурафенибом при лечении пациентов с меланомой с целью ограничения или предотвращения устойчивости к химиотерапии.”
Немного на этих днях про alcodubai много интересного почитал, на мой взгляд это интересно и очень важно. Очень полезная информация.