Согласно новому исследованию, проведенному учеными из Университета Северной Каролины, активация иммунного сигнального пути, наиболее известного для борьбы с вирусными и бактериальными инфекциями, может повысить способность генно-инженерных Т-клеток уничтожать рак груди у мышей. Исследование, которое будет опубликовано 31 декабря в Журнале экспериментальной медицины (JEM), предполагает, что CAR-Т-клетки, которые уже используются для лечения определенных видов рака крови у людей, также могут быть успешными против солидных опухолей в сочетании с другими иммунотерапевтическими подходами.
Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) представляют собой тип лейкоцитов, которые были генетически сконструированы для распознавания и атаки раковых клеток, экспрессирующих специфические белки на своей поверхности. Они успешно используются для лечения пациентов с В-клеточными лимфомами и в настоящее время проходят клинические испытания для лечения многих других типов рака крови. "Однако клиническая активность CAR Т-клеток у пациентов или животных моделей с солидными опухолями была умеренной," говорит Джонатан С. Сероди, профессор медицины, микробиологии и иммунологии Элизабет Томас и директор программы клеточной терапии в Медицинской школе Университета Северной Каролины.
CAR-Т-клетки могут быть менее эффективными против солидных опухолей, потому что они должны мигрировать в опухоли, а затем выжить достаточно долго, чтобы убить все опухолевые клетки. Более того, клетки и молекулы, окружающие опухоль, часто являются иммунодепрессивными, активируя контрольную точку иммунитета, которая заставляет CAR T-клетки терять свою активность.
В новом исследовании Сероди и его коллеги протестировали несколько стратегий повышения эффективности CAR Т-клеток на мышиной модели рака груди. Одной из эффективных стратегий было одновременное лечение мышей лекарствами, такими как цГАМФ, которые активируют путь STING, сигнальный путь иммунных клеток, который обычно вызывает воспаление в ответ на вторжение вирусов или бактерий. Активация пути STING создала провоспалительную среду в опухолях мышей, улучшая способность CAR Т-клеток накапливаться и атаковать опухолевые клетки. Накопление было особенно большим, когда мышам вливали CAR T-клетки, которые продуцируют иммунную сигнальную молекулу IL-17A, по сравнению с CAR T-клетками, созданными с использованием стандартных методов.
Сероди и его коллеги определили, что атака CAR-Т-клеток может поддерживаться в течение более длительных периодов времени, если мышей также лечили терапевтическими антителами, которые истощают иммуносупрессивные клетки из среды опухоли и не позволяют иммунной контрольной точке дезактивировать CAR-T-клетки. Исследователи обнаружили, что сочетание всех этих подходов привело к полному искоренению опухолей груди.
"cGAMP проходит клинические испытания для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, в настоящее время проводится множество клинических испытаний с использованием подходов к ингибированию иммуносупрессивных клеток для пациентов со злокачественными новообразованиями, и в настоящее время проводятся клинические испытания, в которых оценивается комбинация CAR T-клеток с блокадой иммунных контрольных точек," Сероди говорит. "Таким образом, вместе взятые, наши данные предполагают жизнеспособную стратегию повышения активности CAR T в солидных опухолях."