Согласно исследованию Northwestern Medicine, опубликованному в Cell Reports, исследователям удалось остановить рост глиобластомы, агрессивной формы рака мозга, путем ингибирования фермента CDK5.
По словам Субхаса Мукерджи, доктора философии, открытие регулирующего влияния этого фермента на глиобластому может открыть дверь к долгожданному улучшению существующих вариантов терапии.D., доцент кафедры патологии и первый автор исследования.
"Уровень смертности от глиобластомы за последние тридцать лет изменился незначительно," Мукерджи сказал. "Текущий препарат, темозоломид, в некоторой степени эффективен при рецидиве опухоли, и одна из основных проблем с глиобластомами состоит в том, что они имеют тенденцию возвращаться."
CDK5 – это протеинкиназа, класс ферментов, которые изменяют функцию белков и играют важную роль в регуляции белков и ферментов. Хотя ранее было известно, что CDK5 связан с нейродегенеративными расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, его участие в глиобластоме было задокументировано только недавно, по словам Мукерджи.
Высокая вероятность рецидива глиобластомы частично обусловлена стволовыми клетками глиомы, самообновляющимися раковыми стволовыми клетками, которые поддерживают рост опухолей. Мукерджи, который исследовал эти стволовые клетки глиомы с тех пор, как он был докторантом в Университете Эмори, провел генный скрининг на моделях дрозофилы с опухолями головного мозга по 29 отдельным моделям, каждая с одним заглушенным геном.
Мукерджи и его сотрудники обнаружили, что опухоли у мух уменьшились, а количество раковых стволовых клеток уменьшилось после подавления гена, кодирующего CDK5. У людей они обнаружили, что большое количество пациентов с глиобластомой также имели высокие уровни фермента после анализа генетических данных пациентов с глиобластомой в Атласе генома рака, базе данных генетических данных от 11000 больных раком, спонсируемой Национальными институтами здравоохранения (NIH). ).
"Мы начали проводить тесты в нашей лаборатории и обнаружили, что CDK5 способствует высокому уровню стволовости клеток, поэтому они размножаются и растут больше," Мукерджи сказал. "Мы выделили клетки, которые были наиболее похожи на стволовые, и обнаружили, что они имеют высокий уровень CDK5 по сравнению с клетками, которые менее похожи на стволовые."
Установив свойства CDK5 по регулированию роста, исследователи затем применили экспериментальный ингибитор CDK5 к клеткам глиобластомы человека, обнаружив, что он останавливает рост опухоли и заставляет раковые стволовые клетки вести себя менее стволовыми, теряя часть своей способности к самообновлению.
Кроме того, они обнаружили, что только две из трех основных классификаций глиобластомы имеют высокоэкспрессию CDK5, что позволяет предположить, что пациенты с третьим подтипом – мезенхимальной глиобластомой – могут не видеть такого же преимущества.
Авторы отмечают, что снижение стволовости в сочетании со специфичностью препарата и его способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер делают его отличным кандидатом для терапии. Фактически, Мукерджи в настоящее время работает с Северо-западным центром молекулярных инноваций и открытий лекарств, чтобы создать улучшенную, отечественную версию лекарства.
"Мы надеемся создать несколько моделей и начать тестирование в течение нескольких месяцев," Мукерджи сказал.
Мукерджи предсказывает, что будущее лечение может функционировать как вариант лечения первой линии в сочетании с химиотерапией. Предварительные данные свидетельствуют о том, что CDK5 играет центральную роль в рецидиве опухоли, поэтому ингибитор CDK5, вероятно, может действовать двумя способами – останавливать рост опухолей и предотвращать их повторное появление.
"Идея состоит в том, чтобы убить остатки и стволовые клетки глиомы после химиотерапии," Мукерджи сказал. "Это клетки, которые сохраняются и вызывают рецидив."