Новая модель мыши, разработанная исследователями из Университета Висконсин-Мэдисон, является первой, показывающей, что когда большее количество конкретной биологической молекулы перемещается между различными частями нервных клеток в мозгу мыши, это может привести к поведению, которое схоже с некоторыми аспектами. расстройства аутистического спектра (РАС) у людей.
Эта биологическая молекула, называемая ацетил-КоА, является основной частью процесса, который клетки используют для получения энергии из пищи. Он также используется внутри клеток для маркировки различных белков, что влияет на то, где и как они функционируют. Локальные концентрации ацетил-КоА и его движение или поток между различными областями внутри клеток строго регулируются.
"Мы впервые показываем, что изменения потока ацетил-КоА, а не только изменения его уровней в отдельных нейронах, могут влиять на активность нейронов," говорит Луиджи Пульелли, профессор кафедры медицины Школы медицины и общественного здравоохранения UW-Мэдисон и Центр Вайсмана UW.
В исследовании, опубликованном на этой неделе в The Journal of Experimental Medicine, исследователи создали на мышах человеческую версию белка, который переносит ацетил-КоА в определенное место внутри клеток. Мышиные модели РАС могут помочь ученым понять молекулярную основу расстройства.
Предыдущие исследования показали, что мутации в этом передающем белке, который называется AT-1, связаны со спастической параплегией, серьезной задержкой развития и расстройством аутистического спектра у людей. Но как мутации в AT-1 связаны с этими нарушениями развития, было неизвестно.
Текущее исследование показало, что изменения количества AT-1 в нервных клетках могут существенно повлиять на то, сколько ацетил-КоА находится в различных областях этих клеток. Когда уровни AT-1 высоки, как в случае с мозгом мышей с человеческим белком AT-1, усиленное перемещение ацетил-КоА в определенные области внутри клеток запускает цепную реакцию последствий, которые, по мнению исследователей, в конечном итоге приводят к мышам, демонстрирующим поведение, подобное аутизму.
"Мы могли бы назвать AT-1 «главным регулятором» внутриклеточного потока ацетил-КоА, который, в свою очередь, можно назвать главным регулятором основных нейронных функций," говорит Пульелли.
В мозге мышей с человеческим AT-1 атипичная локализация ацетил-КоА в нервных клетках приводит к нарушению регуляции более чем 400 генов и откачке более высоких уровней белков. Некоторые из этих белков играют важную роль в регулировании роста нейронов и того, как нервные импульсы проходят через них.
Глобальные изменения уровней белка, вызванные манипулированием этими главными регуляторами, приводят к значительным изменениям в том, как выглядят нервные клетки и как они функционируют у этих мышей. Например, концы нервных клеток становятся более разветвленными и колючими, и их способность опосредовать типичное обучение и формирование памяти оказывается под угрозой.
Пульелли и его коллеги считают, что эти изменения в том, как выглядят и функционируют нервные клетки, в конечном итоге заставили мышей AT-1 вести себя атипично, что напоминает аспекты РАС у людей.
"Нам необходимо изменить генетические, молекулярные и биохимические аспекты заболевания," говорит Пульелли. "Подобные манипуляции и исследования нельзя проводить на людях, поэтому необходимо разрабатывать и изучать модели мышей."
Хотя мышиные модели могут предоставить жизненно важную информацию о человеческих заболеваниях, таких как РАС, исследователи призывают к осторожности при интерпретации результатов.
"РАС сложно определить у людей, и есть разные модели поведения, которые мы во всем мире включаем в понятие аутизма," говорит Пульелли. "Если трудно определить аутизм – человеческое заболевание – у людей, вы можете себе представить, насколько сложнее его определить у мышей."
Пульелли и его коллеги сейчас изучают другие белки, которые регулируют движение ацетил-КоА в клетках. "Мутации в этих белках также связаны с различными расстройствами, включая РАС и умственную отсталость," он говорит. "Всесторонний анализ функций этих белков поможет нам проанализировать больше аспектов того, как поток ацетил-КоА имеет отношение к РАС."