Стремясь увеличить количество мутаций раковых генов, на которые можно направить персонализированные методы лечения, исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Университета Калифорнии и Онкологического центра Мурса искали комбинации мутировавших генов и лекарств, которые вместе убивают раковые клетки. Ожидается, что такие комбинации убьют раковые клетки, которые имеют мутации, но не здоровые клетки, которые не. Исследование, опубликованное 21 июля в Molecular Cell, выявило 172 новых комбинации, которые могут лечь в основу будущих методов лечения рака.
"Онкологи здесь, в онкологическом центре Мура при Калифорнийском университете в Сан-Диего и в других местах, часто могут персонализировать лечение рака на основе уникальных мутаций рака отдельного пациента," сказал старший автор Трей Идекер, доктор философии, профессор генетики Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Но подавляющее большинство мутаций не поддаются действию – то есть знание того, что у пациента есть конкретная мутация, не означает, что существует доступная терапия, которая нацелена на нее. Целью этого исследования было увеличить количество мутаций, которые мы можем сочетать с прецизионной терапией."
У большинства видов рака есть генные мутации, которые делают одно из двух: способствуют росту клеток или предотвращают их гибель. Первый тип является целью многих методов лечения, подавляющих рост клеток. Но гораздо сложнее разработать методы лечения, которые восстанавливают неисправные гены, которые должны вызывать гибель клеток в аномальных клетках, известных как гены-супрессоры опухолей.
Вместо того, чтобы напрямую нацеливаться на ген-супрессор опухоли, Идекер и его команда использовали подход к идентификации генетических взаимодействий между геном-супрессором опухоли и другим геном, так что одновременное нарушение обоих генов выборочно убивает раковые клетки.
Сначала исследователи использовали дрожжи для быстрого и дешевого скрининга 169000 взаимодействий между дрожжевыми версиями генов-супрессоров опухолей человека и генами, которые можно ингибировать с помощью лекарств, иногда называемых "поддающийся наркотику" цели. Для этого они удалили каждый ген по одному в сочетании с другой мутацией. Эти эксперименты сократили лучшие комбинации – смертельные для дрожжевых клеток – до нескольких тысяч.
Затем команда определила приоритет 21 препарата, для которых мишени для дрожжевых препаратов были вовлечены в наибольшее количество клеточно-летальных взаимодействий. Они тестировали эти препараты по одному на предмет смертельного взаимодействия со 112 различными мутациями гена-супрессора опухолей в раковых клетках человека, растущих в лаборатории.
В итоге исследователи получили 172 комбинации мутаций гена и лекарства, которые успешно убили как дрожжевые, так и человеческие раковые клетки. Из этих комбинаций 158 ранее не были обнаружены.
Вот один пример того, как эта информация может быть полезна для врачей и пациентов: Иринотекан – это лекарство, рекомендованное FDA для использования при раке толстой кишки. Но это исследование предполагает, что этот класс лекарств должен быть оценен на предмет эффективности при любой опухоли с мутацией, которая ингибирует RAD17, ген-супрессор опухоли, который обычно помогает клеткам исправлять поврежденную ДНК.
Следующими шагами будет тестирование этих комбинаций на большем количестве типов раковых клеток человека и, в конечном итоге, на моделях мышей. Но 172 комбинации – это много, больше, чем может проверить одна лаборатория, говорят исследователи. Они надеются, что другие исследовательские группы также возьмут их список и дополнительно проверит каждую комбинацию в различных условиях. Чтобы помочь распространить эту информацию среди ученых всего мира, все данные этого исследования были размещены в свободном доступе на NDEx, новом сетевом ресурсе для обмена данными, разработанном Идекером и специалистом по обработке данных Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего Декстером Праттом.
"Мы создали важный ресурс трансляционных исследований для других ученых и онкологов," сказал соавтор Джон Пол Шен, доктор медицины, клинический инструктор и научный сотрудник Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Онкологического центра Мурса. "А поскольку многие из обнаруженных нами взаимодействий, убивающих рак, связаны с уже одобренными FDA лекарствами, это может означать, что они могут быстро достичь клинического перевода. Если эти результаты будут подтверждены в ходе последующего тестирования, в будущем у онколога будет гораздо больше возможностей для точной терапии рака."