Колоректальный рак является третьей по значимости причиной смерти от рака как у мужчин, так и у женщин. По данным Американского онкологического общества, несмотря на значительные успехи в лечении этого конкретного рака, пятилетняя выживаемость составляет 12 процентов.
Иммунотерапия стала многообещающим методом лечения многих видов рака и эффективна против меланомы, рака легких и почечно-клеточного рака. Эти иммунотерапевтические методы включают контрольную терапию, такую как ингибиторы PD-1, которые помогают активировать иммунную систему против рака.
Несмотря на обещание, что эти иммунотерапевтические методы работают, клинические испытания ингибиторов PD-1 в отношении колоректального рака не оправдали ожиданий. Кроме того, только часть пациентов с колоректальным раком с определенными мутациями, по-видимому, хорошо реагирует на терапию анти-PD-1.
В статье, опубликованной в мартовском номере журнала Cancer Research, Цзихай Ли, М.D., Ph.D., и его команда из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) сообщают о потенциальной новой мишени для иммунотерапии, направленной против колоректального рака.
Как и PD-1, GARP – это белок, экспрессируемый на поверхности наших иммунных клеток. Ли и его команда надеются, что нацеливание на этот белок может стать потенциальной терапией для пациентов с колоректальным раком, которые не реагируют на другие виды иммунотерапии.
"Что касается лечения рака, у иммунной системы есть так много кнопок, на которые вы можете нажать," говорит Ли. "Терапия контрольной точки PD-1 является примером этого. Исследователи постоянно ищут новые кнопки, и я думаю, что GARP может быть одной из таких кнопок."
Ли является заведующим кафедрой микробиологии и иммунологии MUSC и со-руководит программой исследований иммунологии рака в MUSC Hollings Cancer Center.
В иммунной системе существует важный баланс. Хотя нам нужна наша иммунная система, чтобы защищать нас от таких болезней, как рак, нам также нужны регулирующие механизмы, чтобы она не атаковала наш организм. В совокупности они известны как толерантность.
Рак использует механизмы толерантности, чтобы скрыться от нашей иммунной системы. Т-клетки – это тип иммунных клеток, которые могут нацеливаться и убивать раковые клетки. Однако они могут быть разных вкусов. Один ароматизатор, называемый регуляторными T (Treg) -клетками, гарантирует, что мы сохраняем толерантность к нашим собственным клеткам. Раковые клетки могут увеличивать присутствие Treg-клеток, чтобы избежать их уничтожения другими типами T-клеток.
Ли и его лаборатория всегда интересовались, как Treg можно регулировать как с точки зрения толерантности, так и с точки зрения болезненных состояний, таких как рак. Исследовательская группа под руководством Ли обнаружила, что нарушение GARP, рецептора клеточной поверхности на Т-регуляторных клетках, снижает толерантность, снижает развитие рака толстой кишки и ингибирует миграцию Treg-клеток в кишечник в доклинической модели.
"По сути, мы пролили свет на основы биологии регуляторных Т-клеток," объясняет Ли. "Мы обнаружили, что GARP, особенно на Т-регуляторных клетках, важен для иммунной толерантности. Он также, по-видимому, участвует в уклонении от иммунитета при раке кишечника."
Команда MUSC показала, что на модели колита у мышей генетическая делеция GARP на Treg-клетках мешает иммунной системе поддерживать оптимальную толерантность в кишечнике. Без GARP Treg-клетки больше не могли эффективно подавлять иммунную систему, и меньшее их количество попадало в кишечник. Кроме того, команда показала, что удаление GARP на Treg-клетках на мышиной модели рака толстой кишки уменьшило количество опухолей вдвое по сравнению с мышами с интактным GARP.
"В нашей доклинической модели рака у мышей без GARP на их Treg-клетках был лучший результат, и больше Т-клеток проникло в опухоль," говорит Ли. "Интересно, что это только похоже на кишечник. Когда мы вызвали рак в других местах, например, на коже, не было никакой разницы между мышами с GARP на Treg-клетках или без него."
Еще одним важным игроком, участвующим в регуляции Treg-клеток, является TGF-бета. TGF-бета высвобождается клетками и может регулировать различные части иммунной системы. Известно, что GARP участвует в активации TGF-бета. Работа Ли показывает, что GARP и TGF-beta работают вместе, чтобы регулировать миграцию Treg в кишечник.
Если исследователи смогут выяснить, как клетки рака толстой кишки увеличивают возвращение Treg в кишечник, они смогут заблокировать этот сигнал. Это позволит иммунной системе найти и искоренить рак.
Ли и группа исследователей обнаружили, что CD103, белок клеточной поверхности, является этим сигналом самонаведения.
"Когда GARP экспрессируется на поверхности Treg-клеток, он может захватывать TGF-бета, секретируемый другими клетками," объясняет Ли. "Это вызывает активацию экспрессии CD103, которая действует как почтовый индекс в кишечнике для Treg-клеток."
В конечном итоге команда MUSC первая продемонстрировала роль, которую GARP играет в регулировании активности Treg-клеток в толстой кишке. Их следующие шаги будут состоять в том, чтобы охарактеризовать присутствие GARP на Treg-клетках при раке толстой кишки человека, поскольку GARP может быть терапевтически направленным.
"Оказалось, что пациенты с раком толстой кишки имеют высокий уровень TGF-бета, который активирует Treg-клетки", говорит Ли. "Это может быть одной из причин, по которой они не реагируют на терапию PD-1. Тем не менее, это могут быть пациенты, на которых анти-GARP терапия может действительно хорошо подействовать."