Иммунная система человека основана на тонком балансе тонко настроенных типов клеток, которые контролируют микробы и раковые клетки. При раке и хронических инфекциях этот баланс может быть нарушен, что приведет к дисфункции иммунной системы или "истощение." По словам исследователей из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, важный белок под названием TOX, количество которого варьируется в зависимости от типа иммунных клеток, контролирует идентичность истощенных клеток. Обладая этими знаниями, у исследователей теперь есть способ точно идентифицировать иммунные клетки, истощенные в опухоли или месте инфекции, что может позволить клиницистам повысить эффективность иммунного ответа пациентов на лечение рака путем восстановления истощенных Т-клеток. Эта работа опубликована на этой неделе в журнале Nature.
"Открытие TOX в качестве ключевого регулятора истощенных Т-клеток теперь позволяет нам представить себе иммунотерапию, нацеленную или разрабатывающую TOX, чтобы обратить вспять или предотвратить истощение и улучшить иммунитет к инфекциям или раку," сказал старший автор E. Джон Уэрри, доктор философии.D., заведующий кафедрой фармакологии и директор Института иммунологии Пенсильвании.
Т-клетки, которые изучала команда, бывают трех разновидностей и полагаются на эффективные и скоординированные переходы между разными идентичностями. После начальной активации специфическими белками незрелые Т-клетки реплицируются и подвергаются согласованной программе молекулярной перестройки, чтобы стать эффекторными Т-клетками (TEFF), которые продуцируют воспалительные цитокины, убивающие злокачественные опухоли и половые клетки.
Если инфекция или опухоль устранены, большая часть пула TEFF умирает, но подмножество сохраняется. Этот набор подвергается большему перепрограммированию и формирует долгоживущие, самообновляющиеся Т-клетки памяти (TMEM), способные быстро реагировать на вызов, если захватчик будет обнаружен во второй раз. Однако во время хронических инфекций или рака, когда прекращается стимуляция Т-клеток, эта программа дифференцировки Т-клеток отклоняется, и клетки становятся неэффективными против опухоли или инфекции – вместо этого они истощаются. Но эти истощенные Т-клетки (TEX) не совсем бесполезны. Фактически, они могут контролировать присутствие микробов или опухолей на низком уровне в организме.
В этой битве Уерри сравнивает TEX с пехотой, которая изо дня в день выполняет работу по сдерживанию незначительных нападений, таких как длительное заражение вирусом герпеса. На другом конце спектра TEFF похожи на вызов морских котиков.
"Они быстро справляются с задачей сдерживания, разжигая цитокиновый шторм, но есть побочный ущерб в виде сверхактивной воспалительной реакции," Уэрри сказал. TEX недостаточно сильны, чтобы вызвать усиление воспалительной реакции, и в некоторых случаях могут обеспечить необходимый баланс между частичным сдерживанием инфекции или опухолью, не причиняя чрезмерного ущерба хозяину.
Чем дольше TOX экспрессируется в Т-клетке, тем более устойчивой становится идентичность TEX. Уровень TOX в Т-клетке определяет, как инфекция или опухоль сдерживаются, контролируя количество TEFF по сравнению с TEX-клетками. Высокая и устойчивая индукция TOX приводит к постоянному существованию TEX, но последствиями ограниченной способности бороться с захватчиками могут быть постоянство или прогрессирование болезни.
Команда также показала, что TOX формирует идентичность клеток, делая катушки, на которых намотаны гены в ядре, более или менее доступными для трансляции в белки. Эта способность TOX формировать структуру генома клетки через свой эпигеном также дает представление о том, почему преобразование TEX в TEFF было затруднено с помощью других методов лечения. Помогают эпигенетические изменения "замок" клетки в их постоянную идентичность, но эти новые открытия могут позволить исследователям изменить это для будущих иммунотерапевтов.