Исследователи больницы общего профиля Массачусетса обнаружили новые доказательства того, что рецептор фактора некроза опухоли типа II (TNFR2) может быть основной мишенью для иммуноонкологических методов лечения, которые побуждают иммунную систему пациента бороться с раком. TNFR2 экспрессируется как на многих типах раковых клеток, так и на иммуносупрессивных регуляторных Т-клетках (Treg), которые инфильтрируют опухоли и подавляют активность иммунной системы. Выводы команды публикуются в Интернете в Science Signaling.
"В течение некоторого времени нам было известно, что TNFR2 высоко экспрессируется в микроокружении опухоли, особенно в очень важной популяции регуляторных Т-клеток, но теперь мы начинаем понимать потенциальную эффективность нацеливания на раковые клетки через поверхностный онкоген TNFR2," говорит Дениз Фаустман, доктор медицинских наук, автор-корреспондент отчета и руководитель лаборатории иммунобиологии MGH.
Терапия антителами стала основным методом лечения рака двумя способами. При раковых заболеваниях, которые экспрессируют поверхностные онкогены, таких как HER2-положительный рак молочной железы, использование антител, направленных на онкогены, оказалось очень эффективным в блокировании сигналов роста, передаваемых через эти молекулы. К сожалению, онкогены, такие как HER2, широко не экспрессируются при всех видах рака, но в последние годы был разработан другой подход на основе антител, нацеленный на иммунную систему пациента, а не на саму опухоль.
Утверждение антител-ингибиторов иммунных контрольных точек к таким молекулам, как иммунорегулирующие рецепторы PD1 и CTLA4, способствует естественной способности организма бороться с раком. Но поскольку эти молекулы экспрессируются как на здоровых, так и на связанных с раком Т-клетках, нацеливание на них может вызвать токсические эффекты, такие как аутоиммунитет. Два новых антитела к TNFR2, разработанные Фаустман и ее коллегами, нацелены на новый широко экспрессируемый онкоген для прямого уничтожения раковых клеток и избирательно нацелены на TNFR2-экспрессирующие регуляторные Т-клетки в микроокружении опухоли, что может восстановить способность иммунной системы пациента к атаковать опухоль.
Команда MGH охарактеризовала эффекты ингибирования активации TNFR2 с использованием антагонистических моноклональных антител, которые блокируют, а не стимулируют активацию рецептора. В клеточных исследованиях они продемонстрировали, что эти антитела ингибируют пролиферацию регуляторных Т-клеток, что позволяет восстановить иммунитет хозяина. Фактически, антитела к TNFR2 более эффективно убивают Tregs, выделенные из жидкости, окружающей метастазы рака яичников, чем Tregs от людей, не страдающих от рака, что позволяет предположить, что TNFR2-экспрессирующие Treg являются уникальными для микросреды опухоли. Эти антагонистические антитела также непосредственно убивали клетки из линии клеток рака яичников, экспрессирующей TNFR2.
"Когда мы начали эту работу десять лет назад, мы были сосредоточены на роли TNF в иммунной системе в связи с аутоиммунными заболеваниями, включая диабет 1 типа," говорит Фаустман, доцент медицины Гарвардской медицинской школы. "В то же время онкологическое сообщество начало искать пути открытия подобных путей при раке. Этот проект дал нам возможность изучить другие функции рецептора TNFR2, выходящие за рамки аутоиммунитета, и сотрудничать между отделениями MGH, включая бригады гинекологов-онкологов."
В независимой обзорной статье в том же выпуске журнала Science Signaling Синь Чен, доктор медицинских наук, из Национального института рака и Университета Макао и Джуст Дж. Оппенгейм, доктор медицины, из Национального института рака, пишет "блокирование TNFR2 может иметь эффект убийства двух зайцев: усиление противоопухолевого иммунного ответа и прямое уничтожение опухолевых клеток." Они заключают, что исследование MGH, "ясно показывает, что антагонисты TNFR2 перспективны для лечения рака, одновременно блокируя как молекулу иммунной контрольной точки в Т-клетках, так и онкопротеин в опухолевых клетках. . . . Антагонисты TNFR2 обладают способностью устранять активность Treg и, таким образом, могут дополнительно повышать эффективность существующих иммунотерапевтических средств. Кроме того, подавление выживаемости опухолевых клеток антагонистом TNFR2 может улучшить исход химио- или лучевой терапии у онкологических больных."