Хотя недоработки в "ген рака груди," В течение многих лет было известно, что BRCA1 увеличивает риск рака груди, но как именно он может привести к росту опухоли, остается загадкой. В выпуске журнала Cancer Research от 15 октября 2007 г. ученые из Чикагского университета и Университета Киото, Япония, предполагают, что механизм, который обычно восстанавливает поврежденную ДНК, может работать ненормально у носителей BRCA1, что приводит к одному типу молочной железы с плохим прогнозом. рак.
Их результаты дают представление о том, как нормальный ген BRCA1 подавляет рост опухолей, а также о природе генетической нестабильности, которая приводит к раку, когда BRCA1 дефектен.
"Если вы возьмете нормальную здоровую клетку и избавитесь от BRCA1, вы получите нездоровую, медленнорастущую клетку," сказал Дуглас Бишоп, доктор философии, адъюнкт-профессор радиационной и клеточной онкологии в Чикаго и главный исследователь исследования. "Это немного парадокс, потому что потеря BRCA1 также вызывает опухоли, а образование опухоли обычно не связано с плохим ростом клеток."
Бишоп и его коллеги обнаружили, что медленный рост, вызванный потерей BRCA1, можно компенсировать увеличением количества белка репарации ДНК RAD51.
RAD51 участвует в гомологичной рекомбинации, методе, используемом клетками для восстановления поврежденной ДНК. При гомологичной рекомбинации организмы излечивают сломанные хромосомы, используя неразрушенную копию хромосомы в качестве шаблона.
BRCA1 сам по себе способствует восстановлению ДНК посредством рекомбинации, и общепринятое мнение состоит в том, что потеря BRCA1 вызывает опухоли, потому что восстановление ДНК не удается. Новая работа Бишопа и его коллег ставит под сомнение эту точку зрения.
"Дефицит BRCA1 сам по себе, вероятно, не вызовет опухоли," Епископ сказал, "но клетки, которым удается компенсировать дефект BRCA1 при восстановлении за счет увеличения уровней RAD51, вероятно, будут менее генетически стабильными, чем нормальные клетки, и, следовательно, более склонны к образованию опухолей."
Используя общедоступную базу данных, Бишоп и его коллеги изучили геномные данные 117 первичных опухолей молочной железы для доказательства повышенных уровней РНК для генов, участвующих в гомологичной рекомбинации. Они обнаружили, что уровень РНК для трех генов – RAD51 и двух его ключевых дополнительных факторов – был значительно выше в опухолях с дефицитом BRCA1 по сравнению с опухолями груди, которые не были связаны с мутациями BRCA1.
"Высокий уровень RAD51 может помочь клеткам, в которых отсутствует BRCA1, преодолеть дефекты рекомбинации, вызванные потерей BRCA1," Епископ сказал, "но рекомбинация, которая происходит в этой ситуации, может быть ненормальной и может фактически вызывать мутации, которые, в свою очередь, приводят к развитию опухоли."
Когда исследователи взяли нормальные здоровые клетки в культуру и отключили ген BRCA1, клетки выжили, но росли медленно и не могли нормально восстанавливать повреждения ДНК. Однако, когда Бишоп и его коллеги увеличили количество RAD51 в этих клетках, способность клеток восстанавливать повреждения ДНК была восстановлена, и мутировавшие клетки росли быстрее.
В будущем "будет интересно определить, могут ли высокие уровни RAD51 предсказать прогноз опухоли," сказал епископ. "Также возможно, что опухолевые клетки с высоким уровнем RAD51 особенно зависят от этого гена для выживания и, следовательно, чувствительны к лекарствам, нацеленным на RAD51"
Источник: Медицинский центр Чикагского университета