Нет простого способа изучать болезни головного мозга. Извлечение клеток головного мозга или нейронов у живого пациента является трудным и рискованным делом, в то время как исследование вскрытия мозга пациента обычно выявляет только заключительные стадии заболевания. А модели на животных, будучи невероятно информативными, часто оказывались неэффективными на решающем этапе разработки лекарств. Но ученые из Института Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) использовали потенциально более мощный подход: усовершенствованный метод стволовых клеток, который создает человеческую модель дегенеративного заболевания в чашке.
Используя эту модель, команда обнаружила молекулярный процесс, который вызывает дегенерацию нейронов, что является отличительным признаком таких состояний, как болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция (ЛВД). Результаты, опубликованные в последнем выпуске Stem Cell Reports, предлагают новые возможности для продолжения борьбы с этими и другими смертельными нейродегенеративными заболеваниями.
Исследовательская группа, возглавляемая исследователем Gladstone Ядонгом Хуангом, доктором медицины, определила важный механизм, лежащий в основе таупатий. Группа заболеваний, которая включает как болезнь Альцгеймера, так и ЛТД, таупатии характеризуются аномальным накоплением белка тау в нейронах. Считается, что это накопление со временем способствует дегенерации этих нейронов, что приводит к изнурительным симптомам, таким как слабоумие и потеря памяти. Но хотя это понятие существует уже давно, лежащие в основе процессы в значительной степени остаются неясными.
"Так много о механизмах, вызывающих таупатии, остается загадкой, отчасти потому, что традиционные подходы, такие как посмертный анализ мозга и модели на животных, дают неполную картину," объяснил доктор. Хуанг, который также является адъюнкт-профессором неврологии в UCSF, с которым связан Гладстон. "Но, используя новейшую технологию стволовых клеток, мы сгенерировали человеческие нейроны в чашке, которая показала тот же образец клеточной дегенерации и гибели, который происходит в мозгу пациента. Изучение этих моделей позволило нам впервые увидеть, как конкретная генетическая мутация может дать толчок процессу тауопатии."
Другие ученые недавно обнаружили, что рассматриваемая мутация тау-белка может увеличить риск развития у человека различных таупатий, включая болезнь Альцгеймера или ЛТД. Таким образом, исследовательская группа в сотрудничестве с доктором Брюсом Миллером, который руководит Центром памяти и старения UCSF и предоставила клетки кожи пациента с этой мутацией, трансформировала эти клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки или iPS-клетки. Этот метод, впервые примененный исследователем Gladstone и лауреатом Нобелевской премии 2012 года Шиней Яманака, доктором медицины, позволяет ученым перепрограммировать взрослые клетки кожи в клетки, которые практически идентичны стволовым клеткам. Эти стволовые клетки могут затем развиться практически в любую клетку в организме.
Команда объединила этот метод с передовой техникой редактирования генов, которая по существу устранила мутацию тау-белка в некоторых iPS-клетках. В результате появилась система, которая позволила команде сравнить нейроны, у которых была мутация, с нейронами, которые не изменились.
"Наш подход позволил нам вырастить человеческие нейроны в чашке, содержащей ту же мутацию, что и нейроны в мозгу пациента," объяснила первый автор Хелен Фонг, доктор философии, которая также является докторантом Калифорнийского института регенеративной медицины. "Сравнивая эти больные нейроны с «генетически исправленными» здоровыми нейронами, мы могли видеть – клетка за клеткой – как мутация тау-белка приводит к аномальному накоплению тау-белка и, со временем, к дегенерации и гибели нейронов."
"Основные функции тау включают сохранение неповрежденной структуры скелета отдельных нейронов и регулирование активности нейронов," сказал доктор. Хуанг. "Но наше исследование показало, что тау-белок, продуцируемый нейронами людей с мутацией тау-белка, отличается; поэтому ячейка помечает его красным флажком и нацелена на уничтожение. Однако вместо того, чтобы вымыться, Тау разрубают на куски. Эти потенциально токсичные фрагменты накапливаются с течением времени и фактически могут вызвать дегенерацию и гибель нейрона."
Но, исправив мутацию Тау, команда эффективно удалила красный флаг Тау. Белок остался целым, аномальное накопление прекратилось, а нейроны остались здоровыми. Текущие исследования направлены на определение того, действительно ли аномальная фрагментация мутантного тау-белка является основной причиной гибели нейронов, и если да, то как ее заблокировать.
"Эти результаты не только дают представление о том, как эти новые мощные модели могут пролить свет на механизмы болезни" сказал доктор. Миллер, "Они также могут оказаться неоценимыми для скрининга потенциальных лекарств, которые могут быть разработаны в качестве более эффективных методов лечения болезни Альцгеймера, ЛТД и связанных с ними состояний."