Если в хаотической биологии рака есть лучшая сторона, то те же черты, которые дают раковым клеткам преимущество в росте, часто предоставляют возможности для их саботажа.
Это основная идея новой исследовательской работы, опубликованной 23 ноября в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Сюэцзюнь Цзян, клеточным биологом из Института Слоана Кеттеринга, и Крейгом Томпсоном, президентом и главным исполнительным директором Memorial Sloan Kettering. Они обнаружили, что раковые клетки часто демонстрируют метаболические изменения, которые делают их уязвимыми для определенного типа гибели клеток, называемого ферроптозом.
Ферроптоз – буквально смерть от железа – часто вызывается окислительным стрессом, накоплением в клетках свободных радикалов и других коррозионных химикатов, которые являются побочными продуктами использования кислорода для сжигания топлива для получения энергии. Но многие раковые клетки, которым для роста и деления требуется большое количество энергии, нашли способ обойти эту проблему.
"Генетические мутации, которые позволяют раковым клеткам справляться с окислительным стрессом, делают их более устойчивыми к ферроптозу," Доктор. Цзян говорит. "Другими словами, без преимуществ этих мутаций раковые клетки могут быть очень и очень чувствительны к ферроптозу."
Он и его коллеги, в том числе научные сотрудники Джунмей И и Цзяцзюнь Чжу, проверили эту идею, дав мышам комбинацию лекарств – одно, которое способствует ферроптозу, и другое, которое блокирует эффект мутаций. Результаты этого одного-двух ударов были драматичными.
Обычно мутирующий путь
Конкретные мутации Dr. Цзян и его коллеги изучали влияние на путь передачи сигнала под названием PI3K-AKT-mTOR, который контролирует метаболизм. Мутации в этом пути являются одними из самых распространенных при раке. Вероятно, это отражает тот факт, что раковые клетки имеют повышенные метаболические потребности из-за того, как быстро они воспроизводятся. Раковые опухоли с мутациями в пути PI3K-AKT-mTOR являются одними из наиболее трудно поддающихся лечению.
Команда обнаружила, что опухолевые клетки с этими мутациями продемонстрировали стойкую устойчивость к экспериментальному препарату, вызывающему ферроптоз, который вводили клеткам, растущим в чашке. Когда ученые добавили препараты, блокирующие действие этого метаболического пути, к препарату, вызывающему ферроптоз, раковые клетки погибли.
Затем они проверили, будет ли такой же эффект наблюдаться на мышиных моделях рака груди и простаты, содержащих эти мутации. Действительно, комбинация лекарств привела к почти полному разрушению опухоли у мышей.
"Это были одни из самых значительных регрессий опухоли, которые я когда-либо видел в ходе экспериментов в моей лаборатории," Доктор. Цзян говорит.
Он и его сотрудники также показали, что способ, которым мутировавший путь PI3K-AKT-mTOR защищает раковые клетки, заключается в повышении активности белка, который участвует в производстве липидов для внешней мембраны клетки. Эти дополнительные липиды помогают защитить клетки от окислительного стресса и, следовательно, ферроптоза. Блокирование PI3K-AKT-mTOR предотвращает синтез липидов и повторно сенсибилизирует клетки к ферроптозу.
Новые результаты дополняют предыдущую работу лаборатории Цзяна, опубликованную в 2019 году в журнале Nature. В этой статье доктор. Цзян обнаружил, что у некоторых видов рака есть мутации, которые делают их более чувствительными к ферроптозу, даже без приема лекарств, изменяющих метаболизм. В некотором смысле новые результаты представляют собой оборотную сторону уравнения.
"Ключевым моментом является то, что многие виды рака имеют генетические изменения, которые можно использовать для запуска ферроптоза и уничтожения клеток. Это увлекательный способ думать о разработке новых методов лечения рака."
Команда подала заявку на патент, связанный с этой работой. Их следующий шаг – проверить комбинацию лекарств на образцах опухолей, полученных от пациентов, проходящих лечение в MSK.