Исследование онкологического центра Университета Колорадо, представленное на 50-м ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO), проводит черту от мутации гена NTRK1 к его роли онкогена в немелкоклеточном раке легкого и к лечению этого заболевания. нацелена на эту мутацию. В текущем исследовании сообщается о распространенности мутации NTRK1 в неотобранной популяции из 450 образцов рака легких, с >1% процент пациентов с положительным результатом теста. Эта и другие работы доктора. Группа Добеле составляет основу клинического исследования фазы 1, нацеленного на мутации NTRK1 в запущенных солидных опухолях (NCT02122913).
"Все, что мы знаем о раке легких, указывает на идею о том, что, когда мы находим один из этих генетических факторов и можем нацелить его на лекарство, пациенты отреагируют и, как правило, у них будет достаточно времени на лекарство, прежде чем оно станет неэффективным. Очевидно, что на данный момент мы не можем гарантировать эффективность нацеливания на мутацию NTRK1, но все, что мы знаем об этих типах генов, вселяет в нас большие надежды," говорит Роберт С. Добеле, доктор медицинских наук, исследователь Онкологического центра CU и доцент кафедры медицинской онкологии Медицинской школы CU.
Предыдущая работа в сотрудничестве с Pasi A. Янне, доктор медицины, доктор философии из Института рака Дана-Фарбер, исследовал образцы опухоли рака легких из 36 образцов "пан-отрицательный" пациенты, что означает, что никакой другой онкоген-драйвер не был идентифицирован. Секвенирование следующего поколения в Foundation Medicine (Кембридж, Массачусетс) выявило слияния генов NTRK1 как потенциальную движущую силу в двух из этих образцов.
Добеле и его коллеги передали результаты в лаборатории CU, где Марилейла Варелла-Гарсиа, доктор философии, разработала специальный тест для слияний NTRK1, основанный на флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), аналогичный тому, который в настоящее время используется для слияний ALK, ROS1 и RET. Этот тест позволит быстро обнаружить онкогены NRTK1 в образцах пациентов.
"Но никто никогда не искал мутации NTRK1 в большой серии объективных выборок пациентов," Добеле говорит. "Целью этого исследования было получить лучшее представление о том, у скольких пациентов с раком легких могут быть положительные мутации NTRK1 и как эти пациенты, вероятно, будут выглядеть."
Из 450 проанализированных образцов пациентов с немелкоклеточным раком легкого 5 были протестированы "положительный" и еще 12 считаются подозрительными на мутацию. Исследования секвенирования нового поколения выявили 5 ранее не описанных мутаций NTRK1. Текущая работа направлена на разделение тонкостей диагностики для дальнейшего уточнения критериев, используемых для определения того, какие опухоли действительно созданы мутацией NTRK1.
Опять же, подобно тому, как одобренный FDA препарат кризотиниб нацелен на слияние ALK в пораженной подгруппе рака легких, целью текущего направления исследований является выявление пациентов, у которых рак вызван NTRK1, и аналогичным образом нацелить этих пациентов на препарат, который заставляет замолчать проблемный ген. С этой целью компания Array BioPharma (Боулдер, Колорадо) предоставила препараты-кандидаты для ингибирования мутировавшего NTRK1. Loxo Oncology, Inc. провела дальнейшее тестирование ведущего кандидата на лекарство, теперь известного как LOXO-101. В фазе 1a / 1b клинических испытаний препарата для лечения запущенных солидных опухолей в настоящее время набирают пациентов.
"Мы обнаружили мутацию в образце пациентов в 2012 году, опубликовали рукопись в 2013 году, описывающую NTRK1 как движущую силу рака легких, и вот, в мае 2014 года, мы закладываем основу для клинических испытаний лекарств, нацеленных на эту мутацию," Добеле говорит. "Увидев, что этот подход хорошо работает с другими мутациями в прошлом, команда надеется, что это исследование может помочь контролировать еще одну важную подгруппу рака легких."