(Medical Xpress) – для многих пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого (НМРЛ) туморогенез подпитывается мутациями, которые гиперактивируют сигнальный белок рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Этим людям может быть полезно лечение такими препаратами, как гефитиниб, химический ингибитор EGFR, хотя дополнительные мутации в EGFR могут сделать рак лекарственно устойчивым.
Соответственно, ученые изо всех сил пытаются преодолеть рецидив НМРЛ. "Мутации, связанные с лекарственной чувствительностью, и мутации, вызывающие лекарственную устойчивость, невозможно понять без структур этих вариантов EGFR," объясняет Шигеюки Ёкояма, директор Центра системной и структурной биологии RIKEN в Иокогаме. Объединившись с группой Тадаси Ямамото в Токийском университете, Ёкояма и его коллеги значительно продвинулись в выяснении причин сопротивления и того, как они могут быть использованы с будущими лекарствами.
Исследователи провели структурный и биохимический анализ варианта EGFR, содержащего мутацию G719S, вызывающую чувствительность к гефитинибу, либо отдельно, либо с дополнительной мутацией устойчивости T790M. Примечательно, что они определили, что, хотя G719S прочно связывается с гефитинибом, G719S / T790M связывает лекарство еще сильнее. "Это противоречит фенотипу лекарственной устойчивости," говорит Ёкояма.
Дальнейшие исследования предложили возможные объяснения этого парадокса. Во-первых, мутация T790M, по-видимому, стабилизирует сеть аминокислот, которые поддерживают EGFR в постоянно активном состоянии. Кроме того, EGFR должен связывать молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) для выполнения своей сигнальной активности, и исследователи определили, что G719S / T790M имеет заметно повышенную способность связываться с АТФ по сравнению с G719S. Это усиление связывания АТФ, вызванное мутацией T790M, может, таким образом, сделать EGFR устойчивым к гефитинибу, несмотря на его сильное сродство к препарату.
Йокояма и Ямамото также определили механистическую основу сильного лекарственного ответа, наблюдаемого как для G719S, так и для другого распространенного чувствительного к гефитинибу варианта EGFR, L858R. В обоих случаях они идентифицировали специфические перестройки, которые существенно расширили сайт связывания АТФ белка, создав достаточное пространство для связывания гефитиниба и нарушения передачи сигналов.
В совокупности эти структурные результаты могут оказаться неоценимыми для выявления новых уязвимостей при лекарственно-устойчивых формах рака. Ёкояма и его коллеги недавно использовали компьютерное моделирование для выявления уязвимостей в двойном мутанте G719S / T790M. Эти новые данные должны позволить в будущем еще более точный дизайн лекарств против EGFR, а также других сигнальных белков, связанных с раком. "Мы планируем повысить специфичность ингибитора на основе определения структуры комплексов между лекарственно-устойчивыми мутантами EGFR и различными соединениями," говорит Ёкояма. "Это открытие лекарства на основе структуры должно привести к появлению более мощных и полезных противораковых препаратов."