Болезнь Альцгеймера – это возрастное расстройство памяти, характеризующееся накоплением скоплений токсичного фрагмента белка амилоид-β (Aβ) во внеклеточном пространстве вокруг нейронов в головном мозге. Известно, что препараты, которые помогают «очистить» клетки, вызывая аутофагию – разрушение ненужных клеточных компонентов, – снижают уровень Aβ в клетках и, как было показано, восстанавливают дефицит памяти у мышей. Группа исследователей, включая Пера Нильссона и Такаоми Саидо из Института исследований мозга RIKEN, обнаружила, что аутофагия также играет важную роль в секретировании Aβ из клетки во внеклеточное пространство.
Исследователи намеревались изучить, что произойдет с внеклеточными агрегатами Aβ, называемыми бляшками, когда будут использованы генетические методы для устранения процесса аутофагии. Они начали с трансгенных мышей, обычно используемых в качестве модели болезни Альцгеймера. У этих мышей высокий уровень накопления бляшек Aβ и Aβ в мозгу, а также наблюдаются нарушения обучаемости и памяти. Удивительно, но у генетически модифицированных вариантов этих мышей, лишенных связанного с аутофагией гена 7 (Atg7), который необходим для нормальной аутофагии, исследователи обнаружили меньше внеклеточных бляшек Aβ в головном мозге; вместо этого Aβ, казалось, накапливался внутри нейронов. Напротив, увеличение экспрессии белка Atg7 в нейронах, выращенных в культуре клеток, приводило к увеличению высвобождения Aβ из клеток в среду для культивирования тканей. Полученные данные свидетельствуют о том, что аутофагия необходима для секреции Aβ нейронами во внеклеточную среду.
Мыши с повышенной экспрессией Aβ, но с дефектной аутофагией, по-видимому, имели дегенерированные структуры мозга, а также более слабые нейроны – что определяется их экспрессией маркеров клеточной гибели – и худшие функции обучения и памяти, чем у мышей с высокой экспрессией Aβ, но нормальной аутофагией. Этот результат указывает на то, что аутофагия важна для поддержания нормальной функции нейронов и когнитивных функций при болезни Альцгеймера. Более того, поскольку аутофагия снижает уровни Aβ в клетке, исследователи пришли к выводу, что внутриклеточный Aβ может быть более токсичным, чем внеклеточный Aβ, в отношении индукции нейрональной дисфункции и ухудшения памяти.
Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность терапевтических стратегий при болезни Альцгеймера может быть повышена за счет устранения внутриклеточных отложений Aβ, а не внеклеточных бляшек. "Накопление внутриуронального Aβ наблюдается на ранних стадиях болезни Альцгеймера у людей, аналогично тому, что мы обнаружили при делеции аутофагии у мышей," объясняет Нильссон. "Таким образом, нацеливание на этот пул Aβ может предложить потенциальное лечение болезни Альцгеймера," он говорит.