Рассеянный склероз, диабет 1 типа и волчанка – это аутоиммунные заболевания, при которых иммунные клетки больше не могут различать друзей и врагов и, таким образом, атаковать собственные ткани организма. Здесь иммунопротеасома, которая снабжает иммунную систему информацией о процессах внутри клетки, играет центральную роль. Химики из Technische Universität München теперь обнаружили способ подавить его функциональность, тем самым заложив основу для возможной оптимизации существующих лекарств.
Иммунная система функционирует как полицейская сила организма, защищая его от злоумышленников, таких как бактерии и вирусы. Однако для выяснения того, что происходит в камере, требуется информация об иностранных захватчиках. Эту задачу берут на себя так называемые иммунопротеасомы. Это цилиндрические белковые комплексы, которые разрушают белковые структуры злоумышленников на фрагменты, которые могут быть использованы системой защиты.
"При аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматизм, диабет 1 типа или рассеянный склероз, а также при тяжелых воспалениях в клетках может быть измерена значительно повышенная концентрация иммунопротеасом," объясняет проф. Майкл Гролл на кафедре биохимии ТУМ. "Деактивация этого механизма деградации подавляет регенерацию иммунных сигнальных молекул, что, в свою очередь, предотвращает чрезмерную иммунную реакцию."
Тонкие, но существенные различия
В течение некоторого времени ученые искали новые активные вещества, которые целенаправленно блокируют иммунопротеасомы, не подавляя так называемые конститутивные протеасомы, также присутствующие в клетках. Они расщепляют дефектные или больше не требуемые белки и, таким образом, несут ответственность за переработку клеток. В частности, гибель клеток происходит, когда как конститутивные протеасомы, так и иммунопротеасомы инактивированы.
В начале 2012 года исследовательская группа под руководством Гролла выполнила предварительное условие для разработки конкретных активных веществ: они решили кристаллическую структуру иммунопротеасомы, что позволило им выявить тонкие, но существенные различия между почти идентичными структурами.
Особый режим действия
Потенциальный препарат, который разработали исследователи, основан на эпоксикетоне ONX 0914, ингибиторе иммунопротеасом, который уже используется в клинических испытаниях. Ученые заменили эпоксикетон сульфонилфторидной группой и изменили его расположение на ингибиторе. Результатом стало новое соединение, которое избирательно ингибирует иммунопротеасомы, не влияя на конститутивные протеасомы.
Первый автор Кристиан Дубиелла объясняет, что делает обнаруженный механизм таким особенным: "Обычно ингибиторы закупоривают активный центр фермента и тем самым нарушают его функциональность. Однако синтезируемое нами вещество прикрепляется к своей цели, заставляя активный центр разрушаться, а затем отделяется после успешной инактивации." В частности, понимание атомных механизмов, которые были обнаружены с помощью рентгеноструктурного анализа, открывают двери для индивидуальной разработки ингибиторов иммунопротеасом. Это может проложить путь для будущего поколения лекарств.