Комбинация двух HER2-таргетных терапий, трастузумаба (Герцептин) и лапатиниба (Tykerb), показала клиническую пользу у пациентов с тяжелым предварительным лечением HER2-положительным метастатическим колоректальным раком, согласно окончательным результатам фазы II клинического исследования HERACLES, представленного здесь на Ежегодное собрание AACR 2017, 1-5 апреля.
"Амплификация и мутации в гене HER2 обнаруживаются в 6-8 процентах случаев рака толстой кишки дикого типа RAS / RAF [рака, при котором гены RAS / RAF не изменены]," сказал Сальваторе Сиена, доктор медицинских наук, профессор медицинской онкологии Миланского университета и директор онкологического центра Нигуарда в Grande Ospedale Metropolitano Niguarda в Милане, Италия. Колоректальный рак дикого типа RAS / RAF составляет около 60 процентов колоректального рака.
Обширные доклинические исследования, проведенные Ливио Трусолино, доктором медицины, в Институте рака Кандиоло и Туринском университете, Италия, а также Сиеной и их командами в прошлом продемонстрировали, что отключение семейства белков HER с помощью нескольких механизмов необходимо для эффективности против HER2- положительный колоректальный рак.
На основе этих доклинических исследований Сиена и его коллеги инициировали клиническое испытание HERACLES с двумя когортами пациентов с метастатическим колоректальным раком, подвергавшимся тяжелому предварительному лечению: в когорте A (L + T) пациенты получали комбинацию трастузумаба, моноклонального антитела, нацеленного на HER2. и лапатиниб, ингибитор тирозинкиназы HER1 / HER2. В когорте B (P + T-DM1) пациенты получали комбинацию пертузумаба (Perjeta), другого моноклонального антитела, нацеленного на HER2, и T-DM1 (Kadcyla), конъюгата антитело-лекарственное средство, который сочетает трастузумаб с цитотоксическим препаратом эмтанзином.
"Окончательные результаты из когорты A показали, что комбинация L + T привела к 70-процентной клинической пользе с общей частотой объективного ответа (ORR) 30 процентов. Это очень положительные результаты, учитывая, что эти пациенты получали в среднем пять предыдущих курсов лечения," Сиена сказала. Он отметил, что ЧОО составляла 50 процентов у пациентов с опухолями с сильно усиленным HER2.
Промежуточные результаты этой части клинического исследования были опубликованы в прошлом году в The Lancet Oncology.
У всех пациентов в этом испытании были опухоли дикого типа RAS, которые были HER2-положительными и не поддались стандартным методам лечения, включая ингибиторы EGFR цетуксимаб (Erbitux) или панитумумаб (Vectibix). На момент отсечения данных (28 февраля 2017 г.) 10 из 33 пациентов в когорте A достигли объективного ответа, который включал два полных ответа и восемь частичных ответов; 13 человек имели стабильное заболевание. У шести пациентов возникли побочные эффекты 3 степени.
По словам Сиены, два пациента, у которых был полный ответ, по-прежнему не имели заболевания в течение одного и почти четырех лет, соответственно, с момента начала лечения. "У обоих были опухоли, резистентные к цетуксимабу, и они стали устойчивыми ко всем стандартным химиотерапевтическим препаратам. Это означает, что HER2-таргетная терапия может быть потенциальным автономным подходом к лечению с низкой токсичностью для этой популяции пациентов," добавил он.
"Из наших результатов также ясно, что амплификация HER2 является как положительным предиктором ответа на лечение анти-HER2, так и отрицательным предиктором ответа на терапию анти-EGFR," Сиена отметила.
Исторически сложилось так, что уровень ответа для пациентов с метастатическим колоректальным раком после лечения второй линии составляет менее 5 процентов с химиотерапией и от 10 процентов у невыбранных пациентов до 20 процентов у пациентов с диким типом RAS / RAF с терапией против EGFR, отметила Сиена.
На данный момент команда включила 10 пациентов в когорту B. Из восьми пациентов, получавших P + T-DM1 и оцениваемых на предмет ответа, у семи было клиническое улучшение (с уменьшением опухоли); По словам Сиены, два из них уже соответствуют критериям объективного ответа RECIST.
"Мы считаем, что HERACLES продемонстрировал эффективность HER2-нацеливания, потому что для правильного лечения были выбраны правильные пациенты," Сиена сказала. "Мы предлагаем онкологам определять статус HER2 при диагностике метастатического заболевания у пациентов с колоректальным раком и собирать информацию об ответе против EGFR в HER2-положительных случаях."
Ограничением исследования является то, что комбинации терапии, нацеленной на HER2, тестировались только против опухолей колоректального рака с амплификациями HER2, но не против опухолей с мутациями HER2, отметила Сиена.