Это основной принцип иммунологии: когда микроб вторгается, организм адаптируется к этой конкретной цели и уничтожает ее. Но многое остается неизвестным в отношении того, как иммунная система совершенствует свои защитные белки, называемые антителами, чтобы наиболее эффективно сосредоточиться на этом захватчике. Эксперименты в Университете Рокфеллера позволяют по-новому взглянуть на детали этого процесса отбора.
В исследовании, опубликованном в журнале Science 16 июля, ученые во главе с Мишелем Нуссенцвейгом, Занвилом А. Кон и Ральф М. Профессор Штейнман и глава лаборатории молекулярной иммунологии открыл новый механизм, с помощью которого В-клетки, вырабатывающие наиболее точно настроенные антитела, становятся доминирующими. Это открытие основано на более ранней работе, опубликованной в прошлом году.
"Посредством процесса, называемого созреванием аффинности, В-клетки конкурируют, и те клетки, которые вырабатывают антитела с наивысшим сродством, побеждают и начинают доминировать в популяции В-клеток. Наша работа до сих пор выявила два механизма, которые позволяют В-клеткам с высоким сродством подавлять другие," говорит Алекс Гитлин, аспирант лаборатории и первый автор статьи.
В-клетки имеют гены, кодирующие антитела, которые прикрепляются к чужеродным белкам, называемым антигенами, как часть иммунного ответа. Во время инфекции В-клетки и другие иммунные клетки образуют крошечные структуры, называемые зародышевыми центрами в селезенке и лимфатических узлах.
В зародышевых центрах В-клетки развиваются дарвиновским способом. Ген, ответственный за производство их антител, быстро мутирует, в миллион раз быстрее, чем нормальная скорость мутации в организме человека, и клетки размножаются. Отбираются В-клетки, мутации которых увеличивают сродство антитела к антигену, и эти клетки затем продолжают мутировать и пролиферировать.
"Ранее мы показали, что клетки с высоким сродством тратят больше времени на деление и мутации между раундами конкуренции. Теперь мы показываем, что эти клетки с высоким сродством также более эффективно используют это дополнительное время – делясь более быстрыми темпами," Гитлин говорит. Таким образом, зародышевый центр вырабатывает антитела с высоким сродством, которые являются основой эффективного иммунного ответа.
Вакцины инициируют этот процесс, подвергая организм воздействию частичек патогена или его ослабленной или мертвой версии, побуждая иммунную систему вырабатывать защитные антитела. Поскольку вакцины зависят от эффективных ответов антител для защиты, лучшее понимание процесса отбора антител в зародышевом центре потенциально может быть использовано для разработки более эффективных вакцин.
Исследование команды было сосредоточено на динамике внутри зародышевого центра. Внутри него В-клетки перемещаются между двумя областями, известными как темная зона и светлая зона. В темной зоне В-клетки мутируют и размножаются, прежде чем отправиться в светлую зону, где они собирают кусочки антигена. Чем выше сродство их антител, тем больше антигена они улавливают.
Их предыдущие эксперименты продемонстрировали, что другой тип иммунных клеток, Т-клетки, работает в световой зоне, распознавая В-клетки с более высоким сродством в зависимости от количества антигена, который они отображают. Чем больше антигена В-клетки представляют Т-клеткам, тем сильнее сигнал, который Т-клетки посылают. В результате В-клетки с высоким сродством проводят больше времени в темной зоне между посещениями светлой зоны.
На этот раз команда, в которую также входили сотрудники Мемориального онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга и Гарвардской медицинской школы, определила еще одну причину доминирования высокоаффинных клеток: более быстрое деление клеток. Они стимулировали отбор сконструированного набора B-клеток у мышей и использовали метки, которые клетки включают в себя, когда они реплицируют свою ДНК, готовясь к делению клеток. С помощью этих методов они обнаружили, что сигнал от Т-лимфоцитов также побуждает высокоаффинные В-клетки к более быстрому делению, находясь в темной зоне. По сути, у этих ячеек есть больше времени и больше скорости для самовоспроизведения.
Обозначив репликацию ДНК и проследив за ее развитием, команда внимательно изучила, как ускоряется S-фаза клеточного цикла, в которой клетка копирует свою ДНК в процессе подготовки к делению. Они обнаружили, что ускорение во время этой фазы было связано с распаковкой двухцепочечной молекулы ДНК и ее более быстрым копированием в так называемой репликационной вилке.
"Вместе эти исследования описывают два взаимодополняющих способа, с помощью которых сигналы от Т-клеток позволяют наиболее оснащенному набору В-клеток принимать на себя иммунный ответ во время созревания аффинности. Другие механизмы, которые еще предстоит открыть, также могут быть задействованы," Гитлин говорит. "Динамика зародышевых центров имеет решающее значение для этого основного иммунологического процесса, и они также могут иметь важное значение для улучшения вакцин и понимания лимфом, которые часто возникают из В-клеток зародышевого центра из-за их высокой скорости пролиферации и мутации."
Нуссенцвейг также является старшим врачом в больнице Университета Рокфеллера и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.