Спинальная мышечная атрофия – изнурительное нервно-мышечное заболевание, которое в своей наиболее тяжелой форме является ведущей генетической причиной детской смерти. Экспериментируя с препаратом БАС на двух очень разных моделях животных, исследователи из Университета Брауна и Бостонской детской больницы определили новый потенциальный механизм для разработки лечения СМА.
Не существует специального препарата для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), семейства заболеваний двигательных нейронов, которые в своей наиболее тяжелой форме являются ведущей генетической причиной детской смерти в Соединенных Штатах и затрагивают одного человека из 6000 в целом. Но новое мультивидовое исследование с участием препарата, который лечит боковой амиотрофический склероз (БАС), выявило механизм СМА, который разработчики лекарств могли бы использовать для новой терапии.
В исследовании, опубликованном в Journal of Neuroscience, сообщается, что препарат рилузол продвинул развитие нервных клеток в модели СМА у млекопитающих и восстановил нервно-мышечную функцию и подвижность в модели болезни червя Caenorhabditis elegans.
Рилузол уже был протестирован в качестве терапии в очень небольшом исследовании пациентов с тяжелым поражением СМА. Это не помогло. Тем не менее, что делает новое исследование обнадеживающим, сказала Энн Харт, профессор нейробиологии Брауна и старший автор статьи, так это то, что исследование прослеживает благотворное действие рилузола до конкретных "SK2" калиевые каналы в нейронах червей. У людей тоже есть эти каналы, и, по ее словам, если на них можно будет более точно нацелить новый препарат, это может иметь более значимое значение, по крайней мере, для некоторых пациентов.
"На основании этого мы не предлагаем пациентам с СМА спрашивать у своих врачей рилузол," сказал Харт, который связан с Брауновским институтом мозговых наук, "но мы предполагаем, что этот путь будет полезен для терапевтического развития."
Как работает рилузол
Поскольку SMA имеет много общего с ALS, Харт подумал, что рилузол все еще стоит изучать в контексте SMA. Для этого она сотрудничала с коллегами-исследователями из Бостонской детской больницы. Они работали с нейронными клетками мыши, в то время как ее команда из Брауна работала с червями.
Для каждой системы исследователи создали модели SMA по-разному, отключив ген, который производит белок моторного нейрона выживания (SMN). Истощение этого белка вызывает СМА и у людей.
В нейрональных клетках млекопитающих исследователи Детской больницы обнаружили, что рилузол способствует росту аксонов, которых не хватает в клетках с истощенным SMN. Однако Рилузол сделал это не за счет повышения уровня SMN. Вместо этого исследователи обнаружили доказательства того, что медикаментозное лечение способствует более быстрому созреванию нейронов в нормальных клетках.
По словам Харта, большинство попыток лечения СМА основывались на попытках поддерживать или восстанавливать более высокие уровни СМА. Но рилузол или будущий препарат может вместо этого работать, ускоряя созревание клеток.
Между тем, у червей исследователи Брауна обнаружили, что рилузол восстанавливает два важных нервно-мышечных поведения червей SMA: насосное действие, которое позволяет червям перемещать пищу через пищеварительный тракт, и изгиб тела, который они выполняют во время плавания.
Чтобы узнать, как рилузол оказывает этот эффект, они провели дальнейшие эксперименты по тестированию различных калиевых каналов, включая SK2, на которые, как известно, действует рилузол. Потеря этих каналов не вызвала больших проблем у животных с меньшим количеством белка SMN, но потеря калиевых каналов SK2, в частности, ухудшила нервно-мышечную функцию. Без каналов SK2 препарат Рилузол не улучшал функцию.
"Это говорит нам о том, что рилузол улучшает функцию моторных нейронов, действуя через каналы SK2, о которых мы не знали раньше," сказала ведущий автор Мария Димитриади, научный сотрудник группы Харта. "Это важно, потому что понимание того, как каналы SK2 влияют на заболевание моторнейронов, может в конечном итоге привести к лечению, которое поможет пациентам как с БАС, так и с СМА."