Когда клетки делятся нормально, ДНК идеально копируется и равномерно распределяется между дочерними клетками. Иногда, однако, ДНК разрывается во время деления и перестраивается, что приводит к дублированию или удалению важных частей чертежа.
Теперь исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, изучающие семьи с такими геномными нарушениями, обнаружили общую, но необычную архитектуру, возникшую в результате этого беспорядка, связанного с очень тяжелыми формами заболеваний. Они также определили геномные элементы, которые создают такую архитектуру, открытие, которое поможет предсказать другие нестабильные области в геноме человека.
Необычная архитектура оставила след, и поиск похожих следов в других областях генома может выявить области, которые претерпели такие же изменения в течение эволюционного прошлого. Это событие может происходить чаще, чем предполагалось ранее. Отчет об их работе опубликован в текущем выпуске журнала Nature Genetics.
Структура перестановки ?? Тройной генетический материал инвертирован и встроен в дубликаты генетического материала ?? появился у 20 процентов пациентов, у которых был диагностирован синдром дупликации MECP2, сказал первый автор Dr. Клаудиа Карвалью, научный сотрудник лаборатории доктора. Джеймс Лупски, заместитель председателя отдела молекулярной генетики и генетики человека BCM и автор-корреспондент отчета.
Мутация в MECP2 была впервые идентифицирована в связи с синдромом Ретта лабораторией доктора. Худа Зогби в BCM. При синдроме Ретта белок, связанный с геном, имеет минимальную активность или не имеет никакой активности, и заболевание в основном поражает девочек. Более поздние исследования показали, что слишком много белка MeCP2 из-за увеличения дозировки гена MECP2 может вызвать другое серьезное заболевание. на этот раз у мальчиков и называется синдромом дупликации MECP2.
В этом новом открытии пациенты с необычной сложной троекратностью ?? сокращенно называется DUP (дублирование) -TRP (тройное дублирование) / INV (инвертированное) -DUP ?? имел более тяжелую совокупность симптомов, связанных с геномным расстройством. Пациентам требовался кислород или вентилятор, они страдали потерей слуха, пороками сердца и затрудненным глотанием, что потребовало установки зонда для кормления. У большинства пациентов с синдромом задержка развития моторных навыков, ограниченная речь или ее отсутствие, аутичное поведение, умственная отсталость и рецидивирующие инфекции также являются типичными симптомами.
"Доктор. Мелисса Рамоки (еще один из первых авторов статьи и доцент кафедры педиатрии и неврологии в BCM) начала предсказывать, у каких пациентов будет DUP-TRP / INV-DUP," сказал Лупски. Это означает, что увеличение количества генетического материала увеличило дозу белка MeCP2 и усугубило заболевание.
Карвалью предполагает, что перестройка могла произойти во время генерации сперматозоидов. Во время мейоза (деления половых клеток) клетка делится и производит четыре гаплоидные клетки, содержащие по одной копии каждой хромосомы. Результирующий набор хромосом в каждой клетке гаметы (сперматозоида или яйцеклетки) представляет собой уникальную смесь отцовской и материнской ДНК, гарантируя, что потомство генетически отличается от любого из родителей. Процесс включает в себя копирование ДНК и создание новых цепей, для которых существует специальный клеточный аппарат.
Иногда этот процесс идет не так. В какой-то момент часть механизма репликации ДНК, называемая репликационной вилкой, может разрушиться, вынуждая клетку запустить процесс восстановления. Когда клетка пытается создать новую вилку, ДНК может неправильно выстроиться в линию и соединиться с фрагментом, казалось бы, совместимой ДНК, ориентированной в противоположном направлении. Эти элементы называются "перевернутые повторы" вездесущи в геноме человека. Это первое событие вызывает репликацию ДНК в неправильном направлении ?? противоположно тому, как это было, когда вилка рухнула, что приведет к сегментному перевернутому дублированию. Второе событие, которое считается обязательным для жизнеспособности клетки, вернет вилку репликации в правильное направление и возобновит процесс репликации. Это второе событие теперь может вызвать тройное дублирование, если новая вилка репликации будет восстановлена в области, которая была скопирована дважды.
Этот беспорядок механизмов, несовпадающие концы ДНК и аберрантное воспроизведение генетического материала могут вызвать странную сложную перестройку тройного преобразования, которая приводит к болезни, и это, по-видимому, происходит не только при синдроме дупликации MECP2.
Изучая пациентов с другим геномным расстройством, связанным с геном PLP1, исследователи смогли найти такую же необычную геномную архитектуру (ген PLP1 связан с болезнью Пелизея-Мерцбахера, спастической параплегией 2). В каждом случае инвертированные повторы последовательности геномной ДНК, по-видимому, помогают опосредовать сложное инвертированное тройное повторение.
"Эти инверсии важны," сказал Карвалью. "Нет простого способа проанализировать их, и мы не знаем, насколько они распространены в геноме."
"Возможно, там много генов болезней, а мы их не видим," сказал Лупски. "Тот же механизм, который вызывает болезнь, также может быть вовлечен в эволюционные изменения. Фактически, этот механизм мог создать новые гены, которые могли бы сделать нас более приспособленными к окружающей среде."
Доктор. Филип Дж. Гастингс, профессор молекулярной генетики и генетики человека в BCM, который в течение многих десятилетий изучал мутационные события, приводящие к перестройкам различных геномов, помог выяснить, как эти перестройки могут происходить, а также является автором отчета.